基于自放大氧化应激策略的pH/ROS双响应纳米平台协同增强声动力疗法与免疫治疗

针对肿瘤抗氧化防御机制和免疫抑制微环境(TME)限制声动力疗法(SDT)与免疫检查点阻断(ICB)联用疗效的难题，研究人员开发了pH/ROS双响应纳米平台(FHPCL NPs)，通过"药物释放-ROS生成-载体解离"正反馈循环实现自放大氧化应激，在4T1乳腺癌模型中肿瘤抑制率超80%，并显著促进树突状细胞(DC)成熟和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)浸润，为肿瘤联合治疗提供新策略。

　　

乳腺癌作为高侵袭性肿瘤，其免疫抑制性肿瘤微环境(TME)对传统治疗产生抵抗，导致预后不良。尽管免疫检查点抑制剂如抗PD-1/PD-L1抗体(αPD-1/αPD-L1)在临床显示出潜力，但单一疗法效果有限。声动力疗法(SDT)作为非侵入性治疗手段，虽能通过超声激活声敏剂产生活性氧(ROS)诱导肿瘤细胞凋亡，却面临声敏剂靶向性差、ROS被抗氧化系统清除以及无法逆转免疫抑制TME等挑战。

重庆医科大学的研究团队在《Biomaterials》发表研究，构建了叶酸(FA)靶向的pH/ROS双响应纳米平台(FHPCL NPs)，共载β-拉帕醌(Lap)和二氢卟吩e6(Ce6)。该平台通过FA介导的主动靶向和增强渗透滞留效应(EPR)富集于肿瘤组织，在酸性环境和ROS作用下触发药物控释。Lap通过NQO1酶促反应放大ROS，Ce6在超声激活下进一步产生活性氧，形成自增强氧化级联反应。动物实验显示该策略显著抑制肿瘤生长并激活系统性免疫应答，联合αPD-L1可建立长效免疫记忆。

关键技术包括：1) 采用¹
H NMR表征mPEG-TK-Ce6结构；2) 动态光散射(DLS)分析纳米粒粒径；3) 流式细胞术检测ROS水平；4) 免疫荧光观察DC成熟标志物CD80/CD86；5) 肺转移结节HE染色评估抗转移效果。

Fabrication and characterization of the FHPCL NPs
通过¹
H NMR验证mPEG-TK-Ce6结构，特征峰9.78-9.11对应Ce6环上=CH-氢，8.33-6.19为侧链乙烯基氢。DLS显示FHPCL NPs粒径约120 nm，具备pH/ROS双重响应性。

Conclusions
该研究成功构建了能特异性增强免疫原性细胞死亡(ICD)的纳米诱导剂。在4T1模型中，FHPCL NPs通过NQO1介导的氧化还原循环和超声激活Ce6产生协同效应，使肿瘤内ROS爆发性增长，原位肿瘤抑制率超过80%。机制上，该平台通过诱导钙网蛋白(CRT)暴露和HMGB1释放促进DC成熟，增加CD8⁺
T细胞浸润，与αPD-L1联用可抑制肺转移并建立免疫记忆。

讨论部分指出，这种"自放大氧化应激"策略创新性地解决了SDT中ROS利用率低和免疫激活不足的双重瓶颈。通过将氧化应激放大器Lap与声敏剂Ce6整合于智能响应型载体，实现了药物释放与ROS生成的时空同步，为肿瘤联合治疗提供了可推广的技术范式。研究获得国家自然科学基金(81827801, 82227804)支持，相关数据可向通讯作者索取。