CTRP7作为肺血管舒张剂反应性的分子标志物：肺动脉高压中从基础到临床的转化研究

本研究针对肺动脉高压(PAH)患者对肺血管舒张剂反应性差异的临床难题，通过多组学分析发现CTRP7通过IL-6-Rab5a轴调控前列腺素I2 受体(PTGIR)内化，从而影响selexipag的疗效。该研究首次揭示CTRP7可作为预测前列腺素类似物治疗反应的生物标志物，为PAH精准治疗提供新策略。

　　

肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管重构和进行性右心衰竭为特征的致命性疾病。尽管靶向内皮素、一氧化氮和前列腺素通路的血管舒张剂已显著改善患者预后，但约30-40%患者仍存在治疗抵抗，平均肺动脉压持续高于45 mmHg。这种个体差异背后的分子机制尚不明确，临床缺乏指导药物选择的生物标志物，成为当前PAH治疗面临的重要瓶颈。

日本东北大学研究生院医学系研究科心血管内科的Kaito Yamada、Taijyu Satoh等团队在《Cardiovascular Research》发表的研究，通过整合人类样本分析与动物实验，揭示了C1q/TNF相关蛋白7(CTRP7)在PAH治疗反应性中的关键作用。研究人员首先对PAH患者和对照组的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)进行RNA测序，发现3017个差异表达基因中CTRP7表达显著上调(log₂
fold change 5.37)。随后通过114例PAH患者和70例非PH对照的病例对照研究证实，PAH患者血浆CTRP7水平显著升高[19.7(9.8-90.5) vs 11.8(0.6-61.6) ng/mL]。

研究采用的主要技术包括：RNA测序筛选差异表达基因、染色质免疫沉淀(ChIP)分析组蛋白修饰、单细胞RNA测序解析细胞特异性表达、腺相关病毒(AAV)介导的基因沉默、血流动力学评估和离体肺动脉环实验。临床样本来源于接受右心导管检查的PAH患者和肺移植手术获取的组织标本。

3.1 PASMCs中CTRP7上调
RNA测序显示PAH患者PASMCs中CTRP7表达显著升高，且与PTGIR表达呈负相关。单细胞分析证实CTRP7主要在肺间质细胞（包括平滑肌细胞）中表达，与α平滑肌肌动蛋白(αSMA)共定位。

3.2 CTRP7下调前列腺素受体
siRNA沉默CTRP7可显著增加PTGIR表达，但不影响可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)β₁
亚基或内皮素受体A(ENDRA)。免疫荧光显示PAH患者和小鼠PH模型中肺动脉PTGIR表达降低。

3.3 IL-6转录调控CTRP7
血浆分析显示IL-6与CTRP7水平显著相关(r=0.519)。IL-6刺激通过增加CTRP7启动子区H3K27乙酰化和H3K4甲基化促进其转录。单细胞数据揭示缺氧条件下肺成纤维细胞通过IL-6旁分泌作用于PASMCs。

3.4 Rab5a介导受体内化
CTRP7通过激活Rab5a-GTP促进PTGIR内化和溶酶体降解，流式细胞术证实沉默CTRP7可增加PTGIR膜定位。氯喹（溶酶体抑制剂）处理可逆转CTRP7诱导的PTGIR下调。

3.5 对selexipag反应性调控
CTRP7沉默增强selexipag活性代谢物MRE-269诱导的蛋白激酶A调节亚基2(PKAR2)磷酸化和cAMP积累。临床数据分析显示高CTRP7水平患者对前列腺素类似物的治疗反应较差（肺血管阻力改善<140 dyne·s·cm^-5
）。

3.6-3.7 动物模型验证
AAV6-shCTRP7气管内给药或IL-6受体中和抗体处理可恢复缺氧小鼠肺动脉PTGIR表达，增强selexipag降低右心室收缩压(RVSP)和肺血管阻力(TPR)的效果，但不影响血管重构。

这项研究首次阐明CTRP7-IL-6-Rab5a-PTGIR轴是影响PAH患者前列腺素类似物反应性的关键通路。临床意义在于：①血浆CTRP7可作为预测selexipag疗效的无创生物标志物；②针对该通路的干预（如IL-6阻断）可能增强现有药物的治疗效果。研究创新性地将基础发现与临床转化相结合，为PAH精准治疗提供了新思路。值得注意的是，虽然IL-6抗体在临床试验中未显示独立疗效，但本研究提示其与前列腺素药物的联合应用价值值得进一步探索。