抗生素诱导的幼鼠肠道菌群失调对肠神经肌肉功能的性别依赖性影响及LGG的干预作用

本研究针对早期抗生素暴露导致的肠道菌群失调（dysbiosis）如何通过肠神经系统（ENS）影响胃肠功能这一关键问题，通过幼鼠模型探究了性别差异及益生菌Lactocaseibacillus rhamnosus GG（LGG）的干预效果。研究发现抗生素诱导的菌群失调对雌性小鼠的肠神经肌肉功能损害更显著，且LGG对雄性的保护作用更明显，为理解肠-脑轴性别差异及儿童功能性胃肠疾病（如IBS）的防治提供了新视角。

　　

在生命早期，肠道菌群与肠神经系统（ENS）的协同发育对胃肠功能至关重要，而抗生素使用导致的菌群失调可能增加肠易激综合征（IBS）等疾病的易感性。IBS以腹痛、排便异常和内脏高敏感为特征，在儿童和青少年中发病率逐年上升，且女性患者更为常见。尽管益生菌如Lactocaseibacillus rhamnosus GG（LGG）被用于改善儿科消化疾病，但其对ENS的作用机制尚不明确。针对这一科学问题，意大利因苏布里亚大学的研究团队通过幼鼠模型，揭示了抗生素诱导的菌群失调对肠神经肌肉功能的长期影响及LGG的性别依赖性干预效果，相关成果发表于《Biomedicine》。

研究采用3周龄C57BL/6J雌雄小鼠，通过广谱抗生素混合物（含万古霉素、新霉素等）诱导菌群失调，并给予LGG干预。关键技术包括：16S rRNA基因测序分析肠道菌群组成；离体器官浴槽实验评估肠肌兴奋性（胆碱能/速激肽能收缩）和抑制性（氮能松弛）反应；免疫组化检测肠神经元标志物（ChAT、nNOS、SP）；qRT-PCR定量神经递质相关基因表达。

3.1 肠道菌群分析结果
抗生素处理显著降低雌雄小鼠的菌群α多样性，且雌性更早出现潜在致病菌（如葡萄球菌属）富集。LGG在雄性中更有效促进有益菌（如Blautia）定植，而雌性菌群恢复较慢。

3.3 胃肠动力性别差异
抗生素仅使雌性小鼠出现持续性胃肠转运延迟和排便频率降低，而雄性一周后恢复正常。LGG对雌性动力障碍无改善作用，但增加雄性对照组的粪便含水量。

3.4 兴奋性神经肌肉反应
雌性小鼠的胆碱能收缩（CCh诱导）和电刺激（EFS）反应在抗生素组显著降低，且LGG进一步抑制；而雄性抗生素组的胆碱能功能经LGG完全恢复。免疫组化显示雌性抗生素组胆碱乙酰转移酶（ChAT）蛋白表达升高，但基因水平无变化，提示转录后调控。

3.5 抑制性氮能通路
抗生素仅降低雌性小鼠的氮能松弛反应，与nNOS⁺
神经元数量无关；雄性虽nNOS mRNA下调但功能未受影响。LGG增强雄性对照组的抑制性反应，但对雌性无效。

3.6 速激肽能通路
雌性抗生素组的P物质（SP）介导的收缩反应减弱，伴随SP免疫阳性纤维密度和NK1R mRNA减少；LGG未能逆转此现象。

研究结论指出，早期抗生素暴露通过性别特异性机制长期损害肠神经肌肉功能：雌性表现为胆碱能、速激肽能和氮能通路的全面抑制，而雄性仅胆碱能通路受累。LGG对雄性菌群和动力功能的保护作用更显著，可能与雄性能更有效利用益生菌促进有益菌定植（如Blautia）有关。该发现为解释IBS的性别差异提供了微生物-肠-脑轴新机制，并提示儿童抗生素使用后需考虑性别特异性干预策略。值得注意的是，LGG对雌性肠动力障碍的有限疗效，可能需探索更高剂量或联合菌株方案，这对开发精准益生菌疗法具有重要临床意义。