综述：基于半抗原的癌症免疫治疗：从生物标志物到转化进展

这篇综述系统阐述了半抗原（hapten）在癌症免疫治疗中的关键作用，聚焦其通过共价结合肿瘤相关抗原（TAA）增强免疫原性的机制，探讨了生物标志物（如iTAA、IL-12、CD8+ T细胞）指导的个体化治疗策略，并综述了纳米颗粒递送系统与免疫检查点抑制剂（ICI）的协同潜力，为转化医学提供新视角。

　　

半抗原：唤醒免疫系统的分子哨兵

半抗原诱导免疫的机制
半抗原（hapten）作为小分子化合物，需与载体蛋白（如TAA）结合形成复合物才能激活免疫系统。这种复合物被抗原提呈细胞（APC）如树突状细胞（DC）内吞后，通过MHC I/II类分子途径分别激活CD8⁺
和CD4⁺
T细胞，触发级联反应：B细胞分泌诱导性肿瘤相关自身抗体（iTAA），自然杀伤（NK）细胞介导ADCC，同时释放IL-12、IFN-γ等关键细胞因子。动物实验中，二硝基苯（DNP）修饰的抗原可显著上调TNF-α和IL-12表达，促进CD8⁺
T细胞杀伤活性。

增强远隔效应的秘密武器
半抗原通过修饰TAA增强"远隔效应"——局部治疗引发全身抗肿瘤反应。临床前研究显示，半抗原增强瘤内化疗（HEIC）能使未治疗的远端肿瘤缩小，伴随CD8⁺
T细胞浸润和IL-12水平升高。这种效应源于半抗原-TAA复合物被DC摄取后，激活效应记忆T细胞（T_EM
）和组织驻留记忆T细胞（T_RM
），形成长效免疫监视。

肿瘤疫苗的创新设计
新型半抗原肿瘤疫苗如超微创个性化瘤内化疗免疫疗法（UMIPIC）将肼苯哒嗪等高效半抗原与化疗药物联用。在非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细胞癌（HCC）中，该疗法使6个月生存率提升至95.3%，显著高于传统治疗的61.6%。其核心机制是通过NF-κB和MAPK信号通路促进IL-12分泌，驱动CD4⁺
T细胞向Th1型极化，同时增强颗粒酶B和穿孔素的肿瘤杀伤作用。

挑战与突破并存
尽管优势显著，半抗原疗法仍面临过敏反应、肿瘤异质性和递送技术瓶颈。解决方案包括：采用聚乙二醇化（PEGylation）延长半抗原半衰期、开发聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒保护抗原、以及通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）筛选预测性生物标志物。值得注意的是，与PD-1抑制剂联用可逆转T细胞耗竭，在胰腺癌模型中使1年生存率从11.1%提升至52.6%。

未来：从实验室到临床
前沿研究正探索半抗原在传染病疫苗和过敏性疾病中的应用。例如，修饰微生物抗原可增强疫苗效力，而调控半抗原-过敏原复合物可能诱导免疫耐受。药代动力学（PK）研究显示，细胞色素P450（CYP450）代谢途径影响半抗原稳定性，这为优化给药方案提供依据。随着自动凝血基质等新型递送系统的成熟，半抗原疗法有望成为精准肿瘤学的里程碑式突破。