新型BMP 1型受体激酶抑制剂RK783：口服治疗遗传性异位骨化的安全高效策略

为解决遗传性异位骨化（HO）缺乏有效疗法的难题，研究人员开发了新型口服BMP 1型受体激酶抑制剂RK783。通过高通量筛选和动物模型验证，该化合物可特异性抑制ACVR1-R206H突变介导的BMP-Smad1/5/9信号通路，显著减少小鼠模型中免疫细胞浸润和FAP细胞分化，阻断异位软骨及骨化形成。其优化的急性给药方案为纤维发育不良性骨化症（FOP）的临床治疗提供了突破性选择。

　　

研究背景与意义
纤维发育不良性骨化症（FOP）是一种罕见的遗传性疾病，患者因ACVR1基因突变导致骨骼肌和结缔组织被异位骨（HO）逐渐取代，最终引发全身关节僵化和呼吸衰竭。目前临床使用的抗炎药和获批的维甲酸受体激动剂palovarotene（Sohonos^TM
）仅能缓解症状，且存在严重副作用。更棘手的是，FOP患者可能因微小创伤诱发不可逆的骨化进程，因此亟需开发安全、可长期口服的靶向药物。

日本RIKEN药物发现平台与密歇根大学等机构合作，聚焦于ACVR1-R206H突变（占FOP病例95%以上）这一关键靶点。该突变使BMP 1型受体激酶持续激活，导致Smad1/5/9信号通路异常，驱动间充质前体细胞错误分化为软骨和骨组织。研究团队旨在设计一种能选择性阻断该通路的小分子抑制剂，同时满足儿科和成人患者的长期用药需求。

关键技术方法
研究采用计算机辅助药物设计（CADD）筛选14万种化合物，通过Smad1磷酸化抑制实验和药代动力学优化获得先导化合物RK783。利用条件性敲入ACVR1-R206H和转基因ACVR1-Q207D两种小鼠模型，通过micro-CT和组织学分析评估HO抑制效果，并结合免疫细胞浸润检测和FAP细胞分化实验阐明机制。

研究结果
1. 化合物筛选与优化
通过模拟ACVR1-R206H激酶结构域的结合口袋，发现先导化合物RK-59638能靶向P环（Y219）、αC螺旋（E248）和铰链区（H286）。经1266种衍生物合成与测试，最终获得抑制活性提高200倍的RK783，其对Smad1/5/9的选择性显著高于Smad2/3。

2. 体内外药效验证
在细胞实验中，RK783将BMP9诱导的Smad1/5磷酸化水平降低80%，且不影响TGF-β通路。动物实验显示，口服RK783在损伤后48小时内高频给药可完全阻断HO，其机制包括：（1）减少巨噬细胞和中性粒细胞浸润；（2）抑制FAP细胞向软骨细胞分化；（3）促进受损肌纤维修复。

3. 安全性评估
连续给药28天未发现肝肾功能异常或体重下降，且对正常骨代谢无影响，证实其治疗窗口较现有药物显著拓宽。

结论与展望
RK783作为首个针对ACVR1-R206H突变的口服激酶抑制剂，通过精准干预BMP-Smad1/5/9信号级联，实现了HO的急性预防。其"早期高强度干预"的治疗策略为FOP临床管理提供了新范式。尽管仍需人体试验验证，该研究为其他ALK2依赖性疾病（如弥漫性特发性骨肥厚症）的治疗开辟了新路径。值得注意的是，研究者特别感谢了Sarah Hatsell团队提供的基因编辑小鼠，凸显了国际合作在罕见病研究中的重要性。