综述：分子伴侣Hsp70在神经退行性疾病发病机制中的机理研究

这篇综述深入探讨了热休克蛋白70（Hsp70）在维持蛋白质稳态（PQC）中的核心作用及其与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病的关联。文章系统阐述了Hsp70通过ATP依赖的变构循环与辅伴侣（如Hsp40、BAG家族）协同调控错误折叠蛋白的清除机制，并展望了基于Hsp70的靶向治疗策略，为神经退行性疾病的干预提供了新视角。

　　

分子伴侣Hsp70及其相互作用网络

热休克蛋白70（Hsp70）家族是细胞应对应激的关键守护者，最早在果蝇热应激实验中被发现。人类Hsp70家族包含至少13种亚型，如热诱导型HSPA1A和组成型表达的HSPA8（Hsc70），它们通过N端ATP酶结构域（NBD）和C端底物结合域（SBD）的变构循环，在ATP水解驱动下完成对客户蛋白的"抓取-释放"动作。这一过程依赖Hsp40辅伴侣的激活及核苷酸交换因子（NEF）的调控，形成动态的蛋白质质量控制（PQC）网络。

Hsp70的EEVD基序使其能与HOP、HIP等含TPR结构域的辅伴侣结合，进而与Hsp90协同完成复杂蛋白的折叠。值得注意的是，辅伴侣CHIP兼具E3泛素连接酶功能，可将Hsp70捕获的异常蛋白导向蛋白酶体或自噬途径降解。而Hsc70则通过识别KFERQ五肽序列，在分子伴侣介导的自噬（CMA）中扮演"物流调度员"角色，将底物转运至溶酶体。

神经退行性疾病中的蛋白质稳态失衡

当PQC系统崩溃时，错误折叠蛋白会形成毒性聚集体，引发"蛋白质构象病"。在AD中，β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结（NFTs）破坏突触功能；PD的特征是α-突触核蛋白（α-syn）组成的路易小体；ALS患者体内则堆积超氧化物歧化酶1（SOD1）和TDP-43聚集体；而HD则由亨廷顿蛋白（Htt）的polyQ扩展引发毒性增益。这些疾病共享一个病理特征——分子伴侣被"劫持"进入包涵体，导致防御系统瘫痪。

Hsp70在神经退行性疾病中的多维防御

阿尔茨海默病
HSPA1A对tau的亲和力是HSC70的3倍，能抑制tau核化并促进CHIP介导的泛素化降解。在小鼠模型中，外源性Hsp70不仅减少Aβ₄₂
寡聚化，还通过溶解tau原纤维改善认知功能。但有趣的是，Hsc70过表达反而会促进tau-微管解离，暗示不同亚型功能的微妙差异。

帕金森病
Hsp70的C端螺旋通过非经典结合位点阻断α-syn寡聚化。在果蝇模型中，Hsp70过表达保护多巴胺神经元免受α-syn^A53T
突变体的毒性。更令人振奋的是，含Tat穿膜肽的重组Hsp70能定位线粒体，增强LRRK2突变细胞的线粒体自噬。

肌萎缩侧索硬化
rhHsp70注射使SOD1^G93A
小鼠寿命延长20%。HSPA5（GRP78）通过与TDP-43的RNA识别模体结合，抑制其毒性。而Hsp70/DNAJB2a复合物则像"拆弹专家"般分解TDP-43应激颗粒，防止其液-固相变。

亨廷顿病
小分子YM-1通过稳定Hsp70-HIP复合物，将polyQ-Htt的清除效率提升3倍。在HD小鼠中，Hsp70像"分子海绵"般吸附GAPDH和突变Htt，阻断其核转位引发的线粒体自噬障碍。

治疗前景与挑战

虽然热休克转录因子1（HSF1）激活剂arimoclomol已获批用于尼曼匹克病，但其ALS临床试验却遭遇滑铁卢，提示需精确调控特定Hsp70亚型。新兴的穿膜肽融合Hsp70水凝胶递送系统，以及基于辅伴侣互作设计的变构调节剂，正为神经保护开辟新途径。但如何平衡Hsp70的"折叠"与"降解"双重功能，仍是未来研究的核心命题。