综述：乳腺癌表观遗传重编程中CRISPR-Cas9的作用

（编辑推荐）本综述系统阐述了CRISPR-Cas9技术在乳腺癌（BC）表观遗传调控中的突破性应用，涵盖DNA甲基化、组蛋白修饰（如dCas9介导的靶向编辑）及肿瘤抑制基因（如BRCA1/p53）的再激活。通过整合病毒载体（AAV/lentivirus）递送系统与组合疗法（PARP抑制剂），为克服治疗耐药性提供新策略，展现了精准医学在BC治疗中的革命潜力。

　　

摘要

乳腺癌（BC）作为全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其表观遗传异常（如DNA甲基化失衡和组蛋白修饰紊乱）是驱动肿瘤异质性和治疗耐药的关键因素。CRISPR-Cas9技术的出现为精准编辑这些表观遗传标记提供了革命性工具，尤其是催化失活型dCas9与效应分子（如DNMT3A/HDAC抑制剂）的融合，可实现特定基因位点的甲基化或去乙酰化调控。

引言

BC的分子分型（Luminal A/B、HER2⁺
、TNBC）与表观遗传失调密切相关。雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达状态直接影响临床预后，而HER2过表达患者则呈现更短的生存期。CRISPR-dCas9系统通过定向编辑CDH1（E-cadherin）等基因的启动子甲基化，可逆转上皮-间质转化（EMT）进程，抑制转移。

机制与应用

DNA甲基化编辑：dCas9-DNMT3A复合物能在BRCA1启动子区诱导高甲基化，恢复其抑癌功能；而TET1融合蛋白则可去甲基化沉默的抑癌基因。
组蛋白修饰调控：CRISPRa（激活系统）通过dCas9-p300乙酰转移酶激活p53转录，而CRISPRi（抑制系统）则利用KRAB结构域抑制致癌性miRNA簇。
递送技术：腺相关病毒（AAV）载体可高效递送CRISPR组件至肿瘤组织，但需优化衣壳蛋白以突破免疫屏障。

挑战与前景

尽管存在脱靶效应（如SpCas9-HF1变体可降低非特异性切割），但新型碱基编辑器和先导编辑技术（Prime Editing）正推动BC治疗的个性化发展。临床前试验显示，联合PARP抑制剂与CRISPR介导的RAD51敲除可显著增强TNBC细胞对治疗的敏感性。未来，多组学指导的CRISPR筛选将加速BC表观遗传治疗靶点的发现。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持信息）