综述：三阴性乳腺癌（TNBC）中肿瘤微环境与免疫细胞互作的作用：新兴治疗机遇

这篇综述系统阐述了三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤微环境（TME）的免疫抑制生态与细胞互作机制，重点解析了调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫组分通过PD-1/PD-L1、TGF-β等通路介导的免疫逃逸，并探讨了靶向TK1、MUC1-C等分子及表观遗传调控（如HDAC抑制剂）的新型治疗策略。文章整合单细胞测序与空间组学技术，为TNBC个体化治疗提供多组学视角。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）作为缺乏ER/PR/HER2表达的乳腺癌亚型，其高度异质性和侵袭性特征与独特的肿瘤微环境（TME）密切相关。TME中复杂的细胞网络——包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和免疫细胞群体——通过动态互作共同塑造了免疫抑制性生态，推动疾病进展和治疗抵抗。

TME的细胞架构与代谢重编程
TNBC的TME呈现显著的代谢异常，表现为糖酵解增强（Warburg效应）和乳酸堆积，这种酸性环境直接抑制CD8⁺
T细胞功能。CAFs通过分泌TGF-β和IL-6促进细胞外基质（ECM）纤维化，形成物理屏障阻碍药物渗透。单细胞测序揭示TME中存在高度异质的T细胞亚群，其中CD8⁺
效应T细胞与表达OPTN、PKM等标志基因的耗竭性T细胞共存。

免疫抑制网络的枢纽角色
调节性T细胞（Tregs）通过FoxP3依赖机制抑制抗肿瘤免疫，其浸润程度与PD-1治疗抵抗显著相关。最新研究发现Tregs高表达胸苷激酶1（TK1），该酶可能成为逆转免疫抑制的新靶点。髓系来源抑制细胞（MDSCs）则通过精氨酸酶1（Arg-1）和活性氧（ROS）消耗微环境中的必需氨基酸，导致T细胞失能。值得注意的是，MDSCs表面PD-L1表达会随缺氧程度增加而升高，提示联合阻断PD-L1与代谢通路可能增强疗效。

关键分子驱动与靶向策略
MUC1-C蛋白被证实是TNBC免疫逃逸的"主调控因子"，通过诱导IDO1和COX2/PTGS2建立免疫豁免微环境。CXCL9-CXCR3轴在M1型巨噬细胞中激活JAK/STAT通路，其表达水平可预测免疫治疗响应。表观遗传调控方面，HDAC抑制剂通过激活caspase 3-GSDME途径诱导细胞焦亡（pyroptosis），同时促进CD8⁺
T细胞浸润。

前沿治疗模式与挑战
基于TME特性的新型疗法包括：靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）、调节TAMs极化的CSF1R抑制剂、以及重塑ECM的金属蛋白酶（MMP）抑制剂。临床前模型显示，靶向长链非编码RNA MALAT1的gapmer反义寡核苷酸可减少MDSCs募集。然而，TNBC的空间异质性和种族差异（如非裔美国人特异的免疫浸润特征）仍是精准医疗的重大挑战。

多组学时代的整合研究
空间转录组技术揭示了PD-1⁺
T细胞与ICAM-1⁺
血管内皮细胞的定位关联，而机器学习算法正被用于预测ECM组分与化疗敏感性的关系。未来研究需结合患者来源类器官（PDO）模型和体内成像技术，动态解析TME重塑过程。

这种系统生物学视角下的TNBC研究，正推动治疗范式从单纯细胞毒药物向"免疫代谢-表观遗传"多靶点协同干预转变，为改善这类难治性乳腺癌的临床结局带来新希望。