立体选择性吡喃糖苷环收缩反应：构建异亚胺糖类化合物的关键合成策略

本研究针对异亚胺糖（isoiminosugars）合成效率低的结构挑战，开发了基于LiAlH4 诱导的立体选择性1,2-碳迁移反应（C-4→C-2）新策略，成功实现O-2甲苯磺酰化D-吡喃糖苷的环收缩，高效构建C-2支链D-呋喃糖苷，为β-半乳糖苷酶抑制剂4-epi -异法戈胺类似物提供通用合成路径。该成果发表于《Carbohydrate Research》，为糖水解酶抑制剂的药物开发奠定化学基础。

　　

糖类化合物在生命活动中扮演着至关重要的角色，而糖水解酶（glycoside hydrolases）的异常活性与多种疾病密切相关。异亚胺糖（isoiminosugars）作为一类重要的糖模拟物（glycomimetics），因其结构中氮原子取代了糖环的氧原子而展现出独特的生物活性，尤其是对糖水解酶的强效抑制作用。然而，与天然存在的亚胺糖（iminosugars）相比，异亚胺糖的合成面临更大的挑战，其结构复杂性和合成难度限制了相关研究的进展。

针对这一科学难题，奥地利格拉茨科技大学的研究团队在《Carbohydrate Research》发表了一项突破性研究。他们开发了一种基于立体选择性环收缩反应的通用合成策略，通过LiAlH₄
诱导的1,2-碳迁移反应（1,2-shift），成功实现了O-2甲苯磺酰化D-吡喃糖苷（D-glucopyranosides）向C-2支链D-呋喃糖苷（D-ribofuranosides）的高效转化。这一关键步骤为构建结构多样的异亚胺糖衍生物提供了重要途径，特别是针对强效β-半乳糖苷酶抑制剂4-epi
-异法戈胺（4-epi
-isofagomine）的C-2或C-5a延伸类似物。

研究团队采用核磁共振（NMR）、高分辨质谱（HR-MS）和X射线衍射（XRD）等技术进行结构表征，并通过LiAlD₄
同位素标记实验验证了反应机制。实验结果表明，反应首先通过C-4向C-2的1,2-迁移形成醛中间体，随后还原生成目标产物。

反应机制研究：通过LiAlD₄
替代LiAlH₄
进行反应，成功获得氘代产物16 R
,S
，证实了醛中间体14的存在，明确了反应经历1,2-碳迁移的机制。

结构拓展应用：该方法可推广至不同构型的糖苷底物，如D-gluco
-构型吡喃糖苷13，并能灵活构建C-2或C-5a延伸的异亚胺糖衍生物。

结论与意义：该研究不仅解决了异亚胺糖合成中的关键瓶颈问题，还通过机制研究为相关反应提供了理论依据。所开发的立体选择性环收缩策略具有操作简便、底物适应性广等优势，为糖水解酶抑制剂的药物研发提供了重要的化学工具。特别是对β-半乳糖苷酶抑制剂的结构优化具有重要价值，可能为相关代谢疾病的治疗开辟新途径。

研究团队特别感谢格拉茨科技大学ZID提供的高性能计算资源支持，这为反应机制的深入研究提供了重要保障。这项成果标志着糖类药物化学领域的一项重要进展，展示了合成方法学创新对生物活性分子开发的关键作用。