异葫芦素B通过靶向caveolin 1促进失巢凋亡抑制胶质瘤的机制研究

针对胶质瘤侵袭性强、复发率高且对常规疗法耐药的临床难题，研究人员聚焦天然化合物异葫芦素B（IsoCuB）的抗肿瘤机制。研究发现IsoCuB通过直接结合CAV1蛋白，下调其表达进而激活BKCa 钙通道，升高细胞内Ca2+ 浓度并降低pH值，最终促进失巢凋亡（anoikis）。该研究揭示了CAV1在胶质瘤治疗中的关键靶点地位，为开发新型抗胶质瘤药物提供了理论依据。

　　

胶质瘤作为中枢神经系统最具侵袭性的肿瘤类型，其五年生存率不足5%，标准治疗方案如替莫唑胺（TMZ）化疗联合放疗仍面临严重耐药问题。肿瘤细胞通过上皮-间质转化（EMT）获得迁移能力，并依赖整合素-FAK信号通路抵抗失巢凋亡（anoikis），导致治疗失败。传统中药瓜蒂提取物异葫芦素B（IsoCuB）此前已被报道具有抗胶质瘤活性，但其分子机制尚不明确。为解决这一科学问题，四川大学华西医院等机构的研究团队通过多组学联合分析，首次揭示IsoCuB通过靶向CAV1-BK_{Ca
-Ca²⁺
轴诱导失巢凋亡的全新机制，相关成果发表于《Cancer Letters》。}

研究采用细胞热转变实验（CETSA）和微量热泳动（MST）验证IsoCuB与CAV1的直接结合，通过转录组测序发现EMT相关标志物（MMP2/N-cadherin/vimentin）的下调，结合斑马鱼患者来源异种移植（PDX）模型和原位胶质瘤模型进行体内验证。

【IsoCuB影响胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭】
CCK8实验显示IsoCuB对U251细胞的IC₅₀
在24小时低至0.716 μmol/L，显著优于TMZ（100 μmol/L）。划痕实验和Transwell证实其抑制迁移/侵袭能力，Western blot显示EMT标志物表达降低。

【CAV1调控失巢凋亡的机制】
过表达CAV1可阻断IsoCuB诱导的凋亡并促进迁移，而敲低CAV1则增强anoikis。CETSA证实IsoCuB与CAV1结合后引发构象变化，进一步激活BK_Ca
通道导致胞内Ca²⁺
超载和酸化，该发现首次建立钙动力学与失巢凋亡的关联。

【讨论与结论】
研究创新性提出天然化合物靶向CAV1-BK_Ca
-Ca²⁺
轴的抗肿瘤范式：IsoCuB通过三重作用（抑制CAV1、阻滞G2/M周期、逆转EMT）协同杀伤肿瘤。临床前模型显示其能穿透血脑屏障，且对正常星形胶质细胞（SVG P12）毒性较低，为后续转化研究奠定基础。该工作不仅为胶质瘤提供潜在治疗策略，更拓展了天然药物靶向膜蛋白调控离子通道的研究思路。