基于毒理基因组学的证据权重法揭示环丁氟菌胺相关小鼠肝肿瘤的CAR介导作用机制

本研究通过毒理基因组学方法，结合转录组学和代谢组学技术，探究了新型琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类农药环丁氟菌胺诱发雄性小鼠肝肿瘤的作用机制。来自国际研究团队采用IPCS/ILSI评估框架，证实该化合物通过激活核受体CAR（组成型雄烷受体）引发CYP2B/CYP3A酶活性升高和肝细胞增殖，其作用特征与经典CAR诱导剂苯巴比妥高度一致，为人类风险评估提供了重要科学依据。

　　

这项开创性研究巧妙运用毒理基因组学技术，在证据权重框架下揭示了新型农用化学品环丁氟菌胺诱发小鼠肝肿瘤的分子机制。通过体外转染实验首次证实该化合物可跨物种激活大鼠、小鼠和人类的核受体CAR（组成型雄烷受体）。动物实验显示，80周膳食暴露引起剂量依赖性肝重增加、中央小叶肝细胞肥大等典型CAR激活表型。

转录组学分析发现小鼠肝脏基因表达谱与经典CAR诱导剂苯巴比妥高度相似，关键药物代谢酶CYP2B和CYP3A₁
显著上调。代谢组学数据进一步佐证了这种特异性激活模式，血浆和肝脏代谢物变化谱未提示其他作用通路参与。这些发现不仅明确了SDHI类化合物通过CAR介导的非遗传毒性机制诱发啮齿类动物肝肿瘤，更重要的是，由于CAR下游信号通路存在显著种属差异，该研究为判定此类农药对人类健康风险提供了关键科学证据。

研究团队创新性地整合多组学数据，建立了从分子激活事件到组织病理学改变的完整证据链，展示了现代毒理学方法在化学品风险评估中的强大应用价值。这项工作为监管机构区分物种特异性致癌机制与人类相关风险树立了典范。