症状性华氏巨球蛋白血症(WM)患者的第二原发恶性肿瘤与疾病转化：一项多中心长期随访研究

本研究针对华氏巨球蛋白血症(WM)患者长期随访中第二原发恶性肿瘤(SPM)和疾病转化的临床难题，通过分析677例症状性WM患者的长期随访数据，发现SPM发生率为8.6%（中位随访5.3年），疾病转化率为3.4%，其中高LDH水平(≥250 IU/L)患者转化风险增加5.57倍。研究为WM患者的长期监测策略提供了重要循证依据。

　　

华氏巨球蛋白血症(Waldenstr?m's Macroglobulinemia, WM)作为一种罕见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其独特的临床特征包括骨髓淋巴浆细胞浸润和血清IgM单克隆蛋白。随着治疗手段的进步，从传统化疗到BTK抑制剂(Bruton's Tyrosine Kinase inhibitors)等靶向治疗的应用，WM患者的生存期显著延长。然而，这种"甜蜜的负担"也带来了新的临床挑战——长期生存患者面临第二原发恶性肿瘤(Second Primary Malignancies, SPM)和疾病转化的双重风险。既往研究提示，WM患者可能存在免疫失调、治疗相关因素以及高龄等多重风险因素，但具体发生率和危险因素仍不明确。更令人担忧的是，疾病转化为高级别淋巴瘤往往预示着不良预后，但其发生规律和预警指标尚未阐明。这些知识空白使得临床医生在长期随访策略制定时面临"监测不足可能延误诊治，过度监测增加负担"的两难境地。

希腊研究人员团队通过前瞻性维护的多中心数据库，纳入了1990年1月至2024年5月期间确诊的677例症状性WM患者，开展了这项迄今为止样本量最大的长期随访研究。研究采用竞争风险分析(Fine-Gray模型)等先进统计方法，系统评估了SPM和疾病转化的发生率、时间特征及危险因素，为临床实践提供了重要循证依据。

研究采用的关键技术方法包括：1) 多中心前瞻性队列设计，纳入希腊和塞浦路斯9个中心的677例患者；2) 竞争风险分析处理死亡等竞争事件；3) 采用累积发病率(CI)和发生率(IR)量化风险；4) 通过单因素/多因素分析识别危险因素；5) 对MYD88 L265P和CXCR4突变进行亚组分析。

在患者特征方面，研究人群的中位年龄为69岁(24-93岁)，女性占30.9%。中位随访5.32年(0.01-25.61年)期间，58例(8.6%)发生SPM，23例(3.4%)出现疾病转化。SPM以肺癌(19.0%)和血液系统肿瘤(13.8%)为主，转化患者的中位生存期仅0.71年。

关于SPM风险的研究结果显示：SPM的中位发生时间为WM诊断后4.93年(0.07-20.71年)，年发生率为0.009(即每100人年1例)。5年和10年累积发病率分别为4.0%和7.2%。值得注意的是，年龄>65岁患者的5年SPM风险为5.1%，显著高于年轻患者的2.2%。但多因素分析未发现治疗方式(包括烷化剂、BTKi等)与SPM风险的显著关联。

在疾病转化方面，研究揭示转化中位时间为5.36年(0.01-25.6年)，年发生率0.003(每1000人年3例)。5年和10年累积转化率分别为2.1%和3.4%。关键发现是基线高LDH水平(≥250 IU/L)患者转化风险增加5.57倍(HR=5.57, p<0.001)，而低血红蛋白(≤11.5 g/dL)也显示出边际显著性(HR=3.71, p=0.071)。与预期不同的是，MYD88和CXCR4突变状态与转化风险无显著关联。

研究讨论部分深入阐释了这些发现在临床实践和生物学机制上的重要意义。与多发性骨髓瘤(MM)等浆细胞疾病相比，WM患者SPM风险似乎与特定治疗药物关联较小，这可能反映了WM治疗强度相对较低的特点。高LDH作为转化预警指标具有重要临床价值，因其易于检测且与肿瘤负荷和侵袭性相关。研究者特别强调，即使WM处于缓解期，对LDH升高患者也应加强监测。

该研究的创新性在于：首次系统量化了WM长期随访中SPM和转化的精确风险；明确了LDH的预测价值；为风险分层随访策略提供了依据。局限性包括突变检测未全覆盖、缺乏生活方式因素数据等。未来研究可探索分子标志物与转化风险的关联，并开展WM特异性筛查指南制定工作。

这项发表在《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》的研究，由Maria Gavriatopoulou和Efstathios Kastritis等学者完成，为WM这一罕见疾病的长期管理填补了重要证据空白。研究结果直接支持临床实践中对高LDH患者加强监测的建议，同时提示即使新型靶向治疗时代，SPM风险仍需关注。这些发现将帮助血液科医生在延长生存的同时，更好地防范"第二个健康威胁"，最终提升WM患者的整体预后和生活质量。