γ-分泌酶抑制剂通过破坏肠上皮稳态诱发小鼠结肠炎的机制研究

γ-分泌酶抑制剂在阿尔茨海默病和癌症治疗中具有潜力，但其引发的肠道炎症副作用机制尚不明确。研究人员通过小鼠模型和肠类器官实验发现，抑制γ-secretase会破坏Notch信号通路，导致肠上皮细胞(IEC)分化异常并诱发炎症，且该过程依赖肠道菌群。这项研究为γ-secretase抑制剂的临床应用提供了重要安全警示。

　　

这项研究揭示了γ-分泌酶（γ-secretase）抑制剂在肠道中引发的"蝴蝶效应"。当科学家们用药物阻断这个酶复合体时，Notch信号通路就像被突然掐断的通信电缆，导致肠上皮细胞(IEC)陷入混乱——它们既不能正常分化，也难以维持增殖平衡。

通过小鼠实验观察到，药物处理组的小肠和结肠都出现了明显的炎症风暴，伴随着上皮屏障的"塌方"和炎性细胞因子的"井喷"。有趣的是，当用抗生素清除肠道微生物组（microbiome）后，这种炎症反应竟奇迹般消退，暗示菌群是这场炎症大戏的"共谋者"。

研究人员还构建了肠类器官（organoids）模型，在培养皿中重现了γ-secretase抑制导致的细胞命运紊乱。对IBD患者样本的分析更发现，Notch信号通路的关键元件在患者肠上皮中表达异常，为临床观察提供了分子层面的解释。

这些发现像一面警示镜，提醒药物研发者：在靶向γ-secretase治疗神经退行性疾病或肿瘤时，必须警惕其对肠道生态的"连带伤害"。该研究不仅揭示了Notch信号在肠黏膜屏障中的守护者角色，也为开发更安全的治疗方案提供了新思路。