益生菌干预高尿酸血症小鼠模型的比较分析及调控机制研究

为解决高尿酸血症(HUA)动物模型缺乏标准化及现有药物副作用大的问题，研究人员系统比较了C57BL/6JNifdc小鼠中5种HUA诱导方法（腺苷/次黄嘌呤/鸟苷等），并筛选出7株发酵乳源益生菌（如Limosilactobacillus fermentum JNL0031）。研究发现腺苷引发严重肾损伤，而次黄嘌呤温和诱导HUA；益生菌通过降解尿酸（体外降解率最高达47%）、抑制肾脏尿酸转运蛋白GLUT9/URAT1表达、降低肝脏黄嘌呤氧化酶(XOD)活性及缓解肾脏炎症（IL-6/NF-κB下调）等多途径发挥作用。该研究为HUA治疗提供了新型功能性食品添加剂选择，发表于《Current Research in Microbial Sciences》。

　　

高尿酸血症已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，全球患者人数逼近10亿，且呈现年轻化趋势。这种疾病不仅引发痛风，还与肾功能损伤、心血管疾病密切相关。然而当前临床治疗面临两大困境：一是缺乏标准化的动物模型，不同研究使用的诱导方法（如腺苷、次黄嘌呤等）差异巨大，导致结果难以比较；二是常用降尿酸药物如别嘌呤醇存在肝肾毒性，患者依从性差。更令人振奋的是，近年研究发现肠道菌群能通过降解尿酸、调节转运蛋白等机制影响尿酸代谢，这为益生菌干预提供了理论依据——但这些菌株的具体作用机制尚不明确。

针对这些科学问题，济南微生态生物医学山东省实验室的研究团队在《Current Research in Microbial Sciences》发表重要成果。他们首先系统比较了5种HUA小鼠建模方法，发现腺苷（75 mg/kg/d）虽能快速升高血尿酸，但会造成肾小管上皮细胞脱落等严重损伤；而次黄嘌呤联合氧嗪酸钾（各300 mg/kg/d）可稳定诱导HUA且不伤脏器。更关键的是，团队从内蒙古、青海等地的发酵乳制品中分离出7株益生菌，通过16S rRNA测序鉴定为Lactiplantibacillus plantarum JNL0074等菌株。

研究采用三大关键技术：通过Uric Acid Colorimetric Assay Kit动态监测血清/粪便尿酸；利用RT-qPCR分析肾脏URAT1/SLC2A9等转运蛋白基因表达；结合GC-MS检测结肠内容物短链脂肪酸谱。其中创新的经皮肾小球滤过率(GFR)检测技术，通过FITC-Sinistrin荧光示踪精准评估肾功能。

研究结果揭示多重发现：在建模方法比较中，腺苷组小鼠20天内体重下降13%，肾脏指数升高2.3倍，而次黄嘌呤组仅使血尿酸升高50.5%且无病理损伤。益生菌干预实验显示，L. fermentum JNL0031在体外2小时内降解47%尿酸，其治疗组小鼠血清尿酸较模型组降低62%，粪便尿酸排泄量增加3倍。机制上，L. reuteri JNL0037使肝脏XOD活性降低58%，而所有益生菌均显著抑制肾脏GLUT9表达（下调40-65%）。相关分析发现结肠丁酸水平与肾脏IL-6呈负相关（r=-0.82），提示SCFAs可能介导益生菌的抗炎作用。

这项研究具有三重重要意义：首次系统评估了不同HUA建模方法对肝肾功能的差异化影响，为后续研究提供模型选择依据；发现特定益生菌可通过"肠道降解-肝脏合成-肾脏排泄"三位一体途径调控尿酸代谢，其中L. fermentum JNL0031展现出最优的尿酸降解能力；临床转化方面，研究证实益生菌在降低血尿酸的同时还能改善肾功能（血清肌酐下降31%），这为开发无副作用的HUA功能性食品提供了7株候选菌种。未来研究可进一步解析益生菌代谢产物（如马尿酸）与宿主尿酸转运体的互作机制，推动微生态制剂在代谢性疾病领域的精准应用。