血浆pTau217/Aβ42比值在脑淀粉样变性检测中的优越性能：多中心队列研究验证

本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期诊断的临床需求，通过ALZAN和ADNI多中心队列，系统评估了血浆pTau181/Aβ42、pTau217/Aβ42比值与单一标志物的诊断效能。结果显示pTau217/Aβ42比值具有最高AUC值(0.927)，可有效消除肾功能等混杂因素影响，并将诊断不确定区间减少50%，为AD血液检测的临床转化提供重要依据。

　　

阿尔茨海默病(AD)的早期诊断一直是神经科学领域的重大挑战。随着抗淀粉样蛋白免疫疗法的出现，准确识别脑淀粉样变性(Aβ+)患者变得尤为关键。目前，脑脊液(CSF)分析和淀粉样蛋白PET成像虽是金标准，但存在侵入性强、成本高、可及性差等问题。尽管血浆生物标志物如pTau181和pTau217展现出良好前景，但个体差异、肾功能等混杂因素常干扰检测结果。更令人困惑的是，作为tau蛋白磷酸化亚型的pTau217竟能反映淀粉样病变——这种反直觉的现象背后机制尚未阐明。在此背景下，如何通过血液检测实现精准、稳定的Aβ+状态分层，成为临床转化研究的核心瓶颈。

来自蒙彼利埃大学医院等机构的研究团队开展了这项多中心研究，论文发表在《eBioMedicine》。研究纳入423名ALZAN队列认知障碍患者和1176例ADNI队列样本，通过免疫测定和质谱技术检测血浆pTau181、pTau217、Aβ40、Aβ42水平，创新性地评估了tau蛋白与Aβ42比值对Aβ+的预测价值。关键技术包括：采用CSF Aβ42/40比值(ALZAN)和PET(ADNI)作为金标准；建立双截值工作流程(90%敏感性和特异性)；通过线性回归分析年龄、肾功能(eGFR)等混杂因素的影响；使用bootstrap法计算AUC置信区间。

【研究结果】
Summary：血浆pTau217/Aβ42比值在ALZAN队列中展现出0.927的AUC值，显著优于单一标志物，该发现在ADNI队列中得到验证。

Background：早期检测Aβ+对AD诊断和患者管理至关重要。虽然血浆标志物前景广阔，但比值诊断价值尚未充分探索。

Methods：ALZAN队列采用CSF生物标志物确定Aβ+状态，ADNI队列采用PET成像。通过免疫测定和质谱技术测量血浆标志物，评估年龄、肾功能等混杂因素的影响。

Findings：pTau217/Aβ42比值诊断准确率最高(AUC 0.927)，能有效克服肾功能变异等干扰，在早期认知下降个体中同样有效。使用双截值法时，该比值将中间风险区从16%降至8%。

Interpretation：pTau217/Aβ42比值较单一标志物显著提升诊断性能，可能减少诊断不确定性，但需在更多临床环境中验证。

【结论与意义】
这项研究首次在多中心真实世界队列中系统证实，血浆pTau217/Aβ42比值是检测Aβ+的最优单指标。其优势体现在三方面：一是诊断性能超越当前金标准pTau217(AUC提升2.8%)；二是抵抗肾功能(eGFR)和样本处理延迟等预分析变异；三是通过双截值法(90%敏感性/特异性)将诊断"灰色地带"缩小50%，极大优化了临床决策路径。

特别值得注意的是，pTau217/Aβ42比值在MMSE>25的早期患者中仍保持0.953的优异AUC值，这为AD超早期筛查提供了可能。研究者提出的"≤0.449为低风险，≥0.632为高风险"的截断标准，在记忆门诊人群中可实现90%的预测值，这将显著减少不必要的腰椎穿刺或PET检查。

该研究的创新点在于将血液生物标志物从单纯的诊断工具发展为分层管理系统。正如讨论部分强调的，pTau217/Aβ42比值不仅整合了淀粉样变性和神经退行性变的双重生物学信息，更通过数学比值抵消了分析前变异——这种"双保险"设计或是其稳定性的根源。未来研究需在初级保健场景中验证这些截断值的普适性，并探索pTau217与Aβ病理的分子互作机制，以解释这个"反直觉却高效"的生物标志物现象。