慢性阻塞性肺疾病亚型血浆蛋白质组生物标志物的发现与验证：肺气肿优势型与非肺气肿优势型的分子差异解析

本研究通过SomaScan技术分析COPDGene和SPIROMICS队列，首次系统鉴定了124种与肺气肿优势型(EPD)和非肺气肿优势型(NEPD)COPD相关的血浆蛋白标志物，其中64种在独立队列中验证。研究发现EPD患者sRAGE等蛋白显著降低，并揭示细胞黏附、上皮间质转化(EMT)等通路差异，为COPD精准分型提供分子基础，对疾病机制解析和靶向治疗开发具有重要意义。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球第三大死因，其临床异质性长期困扰精准诊疗。尽管CT定义的肺气肿优势型(EPD)和非肺气肿优势型(NEPD)已被证实能反映疾病进展差异，但二者分子机制差异仍是未解之谜。美国哈佛医学院Edwin K. Silverman团队联合多中心在《eBioMedicine》发表研究，通过大规模血浆蛋白质组学揭示了这两种亚型的分子特征。

研究采用COPDGene(n=3,539)和SPIROMICS队列，运用SomaScan 4.0/4.1平台检测4,979-7,596种血浆蛋白，通过线性回归模型控制年龄、性别等混杂因素，结合WGCNA网络分析和通路富集方法，系统解析了EPD与NEPD的蛋白差异。

临床特征分析显示EPD患者具有更低FEV₁
%预测值(43.29 vs 61.12)和更高PRM fSAD(34.56% vs 16.26%)，证实亚型分类的临床合理性。

蛋白质组差异鉴定出124个显著差异蛋白(FDR<0.05)，其中88%在NEPD中高表达。sRAGE(AGER)作为最显著标志物，EPD组水平降低36%(P=3.2×10^-15
)，与既往肺气肿研究一致。64种蛋白在SPIROMICS中成功验证，包括KLK10、WFDC1等5个跨队列显著标志物。

通路分析揭示差异蛋白富集于上皮间质转化(EMT)(P=1.7×10^-9
)、胶原细胞外基质(P=4.3×10^-8
)等通路，提示EPD可能涉及更严重的组织结构重塑。

WGCNA网络发现绿色模块(105蛋白)与亚型显著相关，其中PXDN、EFNA2等13个核心节点蛋白模块成员>0.8，功能注释显示这些蛋白参与细胞黏附等过程。

遗传分析发现rs2579762(LRMDA)与亚型显著关联(P<0.05)，而rs2070600(AGER)和rs979453分别调控sRAGE和GM2A表达，提示遗传变异可能通过影响特定蛋白表达参与亚型分化。

该研究首次建立COPD亚型的血浆蛋白质组图谱，发现EPD特征性表现为细胞黏附相关蛋白网络失调和EMT通路激活。sRAGE等标志物的鉴定为无创分型提供工具，而AGER、GM2A等基因-蛋白关联为机制研究指明方向。值得注意的是，NEPD中保留的肺泡修复相关蛋白可能解释其相对良性的病程，这一发现为开发抗肺气肿靶向药物提供新思路。研究通过多组学整合分析，将临床表型-分子特征-遗传基础有机链接，推动COPD诊疗进入精准医学新时代。