PFASs暴露与不明原因复发性流产的关联：中国人群病例对照研究揭示PFBA和PFDoDA的关键作用

本研究针对全氟和多氟烷基物质(PFASs)暴露与不明原因复发性流产(URSA)的关联问题，通过北京地区201例病例对照样本，采用UHPLC-MS/MS检测15种PFASs血清浓度。研究发现PFBA(OR3rd =8.10)和PFDoDA(OR3rd =3.18)显著增加URSA风险，而6:2 Cl-PFESA呈现保护效应。通过WQS、QGC和BKMR多模型验证，首次明确短链PFBA的生殖毒性，为URSA的环境病因学提供新证据。

　　

在当代工业化社会中，全氟和多氟烷基物质（PFASs）作为持久性环境污染物，已渗透到人类生活的各个角落。这类被广泛应用于润滑剂、涂料和医疗产品的化学物质，因其独特的碳氟键结构难以降解，可通过食物链在人体内长期蓄积。更令人担忧的是，越来越多的证据表明PFASs具有内分泌干扰特性，可能与不良妊娠结局密切相关。其中，不明原因复发性流产（URSA）作为困扰1%-5%育龄夫妇的疑难病症，其50%的病例至今病因未明，临床诊断仍依赖排除法。尽管既往研究提示PFASs可能与自然流产相关，但关于PFASs混合物与URSA的关联仍存在巨大知识空白，特别是新兴替代物6:2 Cl-PFESA的健康效应充满争议。

为解答这一科学难题，首都医科大学附属北京妇产医院的研究团队开展了一项严谨的病例对照研究。研究纳入2018-2020年间110例严格符合URSA诊断标准的患者和91例健康对照，采用超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS）精准检测15种PFASs血清浓度，通过多重逻辑回归、加权分位数和回归（WQS）、分位数g计算（QGC）和贝叶斯核机器回归（BKMR）等多维度统计模型，系统评估了PFASs单一及混合暴露与URSA的关联。

关键实验方法
研究团队从北京妇产医院招募研究对象，病例组为经严格病因筛查排除染色体异常、感染等因素的URSA患者，对照组为健康妊娠女性。采集空腹静脉血后，采用固相萃取结合UHPLC-MS/MS技术检测血清中15种PFASs浓度，检测限低至0.0036μg/L。通过问卷调查收集人口学特征、生活方式等协变量数据，运用多种统计模型分析时，均调整了年龄、BMI、教育水平等混杂因素。

主要研究结果

3.1 研究对象基本特征
病例组与对照组在年龄、BMI等基线特征上均衡可比，但病例组高学历比例显著更高（P<0.001），提示教育程度可能是潜在混杂因素。

3.2 血清PFASs检测浓度
PFOA浓度最高（中位数3.09 ng/mL），新兴替代物6:2 Cl-PFESA检出率达99%。病例组PFBA、PFDoDA、PFHxS等8种PFASs中位数浓度显著高于对照组（P<0.05），而6:2 Cl-PFESA浓度异常偏低（0.08 vs 1.07 ng/mL，P<0.001）。

3.3 PFASs与URSA的关联
3.3.1 单一PFASs效应
多重回归显示，PFBA第三分位数暴露者URSA风险飙升至8.10倍（95%CI:3.48-18.89），呈现明显剂量反应关系（P_trend
<0.001）。PFDoDA、PFHxS等长链PFASs也显示显著正相关，而6:2 Cl-PFESA呈现剂量依赖性保护效应（OR_3rd
=0.06，P_trend
<0.001）。

3.3.2 PFASs混合效应
WQS模型鉴定PFDoDA（权重70.45%）和PFBA（26.76%）为最主要风险贡献因子。BKMR分析进一步揭示，当其他PFASs固定于中位数时，PFBA浓度从25th升至75th百分位可使URSA风险增加2.5倍，而6:2 Cl-PFESA则显示显著负向效应（PIP=1.000）。

讨论与意义
这项开创性研究首次报道短链PFBA与URSA的强关联，其效应值远超传统长链PFASs，颠覆了"短链较安全"的认知。PFDoDA作为长链代表，可能通过干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴或激活PPARs受体破坏妊娠维持。6:2 Cl-PFESA的保护效应虽意外，但与其独特的分子结构可能有关，这为开发新型妊娠保护剂提供线索。

研究创新性体现在三方面：严格定义的URSA病例提高了结果特异性；多模型联用克服了混合物分析的复杂性；首次在中国人群评估PFASs替代物的生殖毒性。局限性包括样本量较小、横断面设计难以确立因果等。未来需扩大队列验证，并开展机制研究阐释PFBA为何表现出特别强的生殖毒性。该成果发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为URSA的环境病因学填补重要空白，对制定PFASs监管政策和临床咨询具有重要指导价值。