丹麦全国队列研究揭示长期空气污染暴露与老年痴呆风险的剂量-反应关系及易感人群特征

本研究通过丹麦全国行政队列(934,792名≥60岁老年人)，首次系统评估PM2·5 、NO2 和黑碳(BC)长期暴露与痴呆发病的关联，发现每IQR增量分别导致风险增加14%、25%和23%，并识别出75岁以上、卒中患者及低SES人群为高危亚组，为环境神经毒理学研究提供重要流行病学证据。

　　

随着全球老龄化加剧，痴呆症患者预计将从2019年6000万激增至205年1.5亿，而阿尔茨海默病和血管性痴呆等神经退行性疾病至今缺乏有效治疗手段。在此背景下，环境暴露因素尤其是空气污染的神经毒性作用引发广泛关注。尽管已有研究提示PM_2·5
可能与痴呆相关，但关于交通相关污染物NO₂
和BC的证据仍存争议，且易感人群特征尚未明确。更关键的是，现有研究多局限于北美高污染环境，而欧洲低污染水平下的暴露-反应关系特征亟待阐明。

为解答这些问题，来自丹麦哥本哈根大学等机构的研究团队开展了全国性队列研究，成果发表于《Environment International》。该研究创新性地整合丹麦国家患者登记系统、处方数据库及高分辨率污染模型，首次在欧洲低污染背景下系统评估多种空气污染物与痴呆发病的关联，并揭示关键易感人群特征。

研究采用三项关键技术方法：1) 基于欧洲ELAPSE项目的土地利用回归模型(LUR)，以100×100米分辨率估算2010年PM_2·5
、NO₂
和BC暴露水平；2) 利用丹麦全国行政队列(1,048,522名≥60岁老年人)，通过医院诊断代码(ICD-8/10)和抗痴呆药物处方(N06D)定义81,731例痴呆事件；3) 应用Cox比例风险模型分析污染物IQR增量(PM_2·5
1.9μg/m³
、NO₂
10.2μg/m³
、BC 0.5×10^-5
/m)与痴呆风险的关系，并评估年龄、社会经济地位(SES)和共患病的效应修饰作用。

3.1 研究人群特征
排除基线痴呆患者后，最终纳入934,792名参与者，平均随访11.6年。痴呆患者更可能为女性(62.1%)、高龄(72.5±7.0岁)且暴露于较高污染水平(PM_2·5
12.65 vs 12.44μg/m³
)。

3.3 空气污染与痴呆发病的关联
多模型调整后，PM_2·5
、NO₂
和BC的IQR增量分别导致痴呆风险增加14%(HR=1.14, 95%CI:1.12-1.16)、25%(1.25,1.22-1.28)和23%(1.23,1.20-1.26)。暴露-反应曲线显示PM_2·5
和NO₂
呈线性关系，而BC在2.0×10^-5
/m时出现平台效应。

3.4 效应修饰分析
年龄≥75岁者风险增幅最高(PM_2·5
HR=1.21)。低SES群体(低收入HR=1.17、低教育HR=1.15、失业HR=1.15)及卒中患者(HR=1.25)表现出显著增强的关联，而性别差异无统计学意义。

3.5 敏感性分析
结果在排除竞争风险死亡、调整生活方式因素、使用时间动态暴露模型等26项敏感性分析中保持稳健。值得注意的是，医院确诊的痴呆病例(HR=1.15-1.33)比仅用药病例(HR=1.11-1.19)显示出更强关联，提示污染可能加速重症进展。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，在欧洲低污染水平(PM_2·5
均值12.5μg/m³
)下仍检测到显著风险，挑战了现有空气质量标准的保护阈值；其次，首次明确交通相关污染物NO₂
和BC的独立效应，为制定针对性减排政策提供依据；最后，识别出老年、卒中患者和低SES人群的高易感性，提示需采取差异化的公共卫生干预策略。研究局限性包括缺乏室内暴露数据、未能完全控制交通噪声混杂等，未来需结合生物标志物研究阐明PM_2·5
诱发神经炎症和血管损伤的具体机制。

该成果为理解环境因素在神经退行性疾病中的作用开辟新视角，其揭示的社会经济差异尤其值得关注——在丹麦全民医保体系下，低SES人群仍表现出更高易感性，暗示除医疗资源可及性外，可能还存在生物学敏感性的本质差异。这些发现不仅为世界卫生组织修订空气质量指南提供关键证据，也为实施环境正义导向的痴呆预防策略奠定科学基础。