FGFR2b表达在晚期胃癌及胃食管结合部腺癌中的临床特征及其与现有生物标志物的共表达分析

本研究针对晚期胃癌/胃食管结合部腺癌(GC/GEJC)中FGFR2b蛋白表达的临床特征与现有可操作生物标志物的共表达问题，通过492例患者的回顾性队列研究，发现FGFR2b过表达(15.4%)与HER2、PD-L1 CPS≥5等标志物重叠有限，53.9%患者不适用现有靶向治疗，为FGFR2b靶向疗法提供了精准治疗依据。

　　

胃癌是全球发病率和死亡率均排名第五的恶性肿瘤，其中晚期胃癌及胃食管结合部腺癌(GC/GEJC)患者的5年生存率仅10%。尽管针对HER2阳性、PD-L1高表达等分子亚群已有靶向治疗方案，但多数患者仍缺乏有效治疗选择。成纤维细胞生长因子受体2b亚型(FGFR2b)作为新兴治疗靶点，其表达特征与现有生物标志物的关系尚不明确，这直接影响了精准治疗策略的制定。

日本国立癌症研究中心的研究团队开展了这项单中心回顾性队列研究，纳入2017-2022年间492例接受系统治疗的GC/GEJC患者，采用与两项III期临床试验(NCT05052801、NCT05111626)相同的检测标准，通过自动化免疫组化(IHC)评估FGFR2b表达（定义为任何>0%肿瘤细胞呈现2+/3+膜染色）。研究同时分析了HER2、错配修复(MMR)、PD-L1 CPS和claudin-18异构体2(CLDN18.2)等生物标志物的共表达情况。该成果发表于《ESMO Open》。

研究采用的关键技术包括：1) 基于Ventana BenchMark ULTRA系统的自动化IHC检测；2) PD-L1联合阳性评分(CPS)系统；3) Kaplan-Meier和Cox比例风险模型分析真实世界总体生存期(OS)；4) 按标本采集时间分层分析（1.5年为界）。所有检测均在标准化实验室完成，由专业病理学家判读。

【FGFR2b prevalence and biomarker co-expression】
在492例患者中，FGFR2b 2+/3+表达率为15.4%，其中53.9%不伴有其他可操作生物标志物（PD-L1 CPS≥5标准）。近期（≤1.5年）标本的FGFR2b阳性率显著更高(29.8% vs 10.4%)，提示标本时效性影响检测结果。值得注意的是，89.2%的FGFR2b阳性患者为HER2阴性，这为联合靶向治疗提供了可能。

【Clinical outcomes by FGFR2b expression】
在371例接受一线化疗的HER2阴性患者中，FGFR2b 2+/3+与0/1+组的中位OS分别为11.5和15.3个月（P=0.34）。多变量分析显示FGFR2b表达水平与OS无显著关联（aHR 1.14，95%CI 0.84-1.55）。这一发现与既往认为FGFR2b可能预示不良预后的观点形成对比。

讨论部分强调了三项重要发现：首先，FGFR2b定义了一个独特的患者亚群，其中半数以上无法从现有靶向治疗中获益，这为bemarituzumab等FGFR2b靶向药物提供了精准治疗空间。其次，研究证实了标本采集时间对生物标志物检测的关键影响，建议临床使用2-3年内的新鲜标本。最后，不同于某些研究结论，本数据未显示FGFR2b过表达与预后不良相关，这可能反映了现代治疗策略的进步。

这项研究首次系统描绘了日本GC/GEJC人群FGFR2b表达的临床图谱，其采用的检测标准与全球III期临床试验保持一致，为后续转化研究奠定了方法学基础。随着FIGHT等临床试验数据的成熟，FGFR2b有望成为继HER2、PD-L1和CLDN18.2之后，GC/GEJC精准治疗版图的又一关键拼图。