PI3Kα抑制剂Inavolisib联合疗法在PIK3CA突变HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌中的安全性管理与临床前景

本研究针对PIK3CA突变HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者面临的PI3K通路靶向治疗耐受性挑战，通过I/Ib期剂量递增/扩展研究（GO39374）评估了新型PI3Kα抑制剂Inavolisib单药及联合内分泌治疗±CDK4/6抑制剂的安全性和耐受性。结果显示Inavolisib联合方案具有可控的AE特征（95.3%任何级别治疗相关AE，56.3%≥3级），高剂量强度（中位累积剂量强度96%）和长期耐受性（34.2%患者治疗≥1年），为克服现有PI3K抑制剂临床应用障碍提供了新选择。

　　

在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌这个占据全球乳腺癌68%的庞大群体中，PIK3CA基因突变如同一个"分子开关"——约35%-40%的患者携带这种激活突变，导致PI3K/AKT/mTOR信号通路持续亢进，不仅促进肿瘤生长，还造成内分泌治疗耐药。尽管PI3Kα抑制剂阿培利司（alpelisib）的上市为这类患者带来了希望，但临床实践中高达25%的停药率和难以控制的高血糖、皮疹等不良反应，如同"阿喀琉斯之踵"限制了其广泛应用。

面对这一困境，由F. Hoffmann-La Roche Ltd等机构开展的多中心I/Ib期研究GO39374（NCT03006172）应运而生。这项研究评估了新一代PI3Kα抑制剂Inavolisib的创新特性：它不仅选择性抑制p110α亚基（对p110α的选择性比其他亚型高300倍），还能促进突变型p110α降解。更重要的是，临床前数据显示其对突变型p110α的抑制效力显著高于野生型，这种"精准制导"特性预示着更好的安全性。研究结果发表在《ESMO Open》上，为破解PI3K靶向治疗耐受性难题提供了新方案。

研究人员采用标准3+3剂量递增设计和剂量扩展队列，纳入191例PIK3CA突变患者，评估Inavolisib单药（6-12 mg每日一次）或联合来曲唑/氟维司群±哌柏西利±二甲双胍的安全性。通过NCI CTCAE v4.0标准系统记录不良事件，特别关注高血糖、腹泻、口腔炎等PI3K抑制剂特征性毒性。采用Cobas? PIK3CA突变检测进行分子分型，并通过累积剂量强度分析评估治疗耐受性。

【患者和方法】研究纳入中位年龄59岁、既往接受过中位2线治疗的晚期患者，90.1%曾接受芳香化酶抑制剂治疗。采用多臂平行设计，包括单药组（A组）、联合哌柏西利+来曲唑组（B组）、联合来曲唑组（C组）、联合氟维司群组（D组）、联合哌柏西利+氟维司群组（E组）及联合哌柏西利+氟维司群+二甲双胍组（F组）。主要终点为安全性和耐受性。

【结果】数据显示，中位治疗持续时间达7.2个月（最长70.7个月），中位Inavolisib累积剂量强度高达96%。虽然95.3%患者出现治疗相关AE，但仅2.6%因Inavolisib相关AE停药。特征性毒性中，高血糖（67.9%）、腹泻（65.3%）和口腔炎（48.9%）多为早期发生（中位出现时间14-18天），通过剂量调整和支持治疗（如二甲双胍、洛哌丁胺、地塞米松漱口水）有效控制。值得注意的是，BMI≥30 kg/m²
和HbA_1c
≥5.7%是高血糖风险因素，即使预防性使用二甲双胍仍40%发生≥3级高血糖。

【长期安全性】65例治疗超过1年的患者展现出令人鼓舞的长期耐受性，中位治疗24.5个月期间保持95.8%剂量强度。最常见≥3级AE为中性粒细胞减少（43.1%）和高血糖（18.5%），但仅3.1%患者因此停药。

【讨论】这项研究突破了PI3K靶向治疗的耐受性瓶颈，证实Inavolisib联合方案可实现高剂量强度和长期给药。相较于阿培利司25%的停药率，Inavolisib仅2.6%的停药率更具临床优势。研究创新性地发现：1）高血糖管理需要多机制降糖药联合；2）口腔炎预防应纳入地塞米松漱口水；3）基线代谢异常患者需强化监测。这些发现直接指导了后续III期INAVO120研究的设计，该研究已证实Inavolisib联合方案显著延长无进展生存期，并促成美国FDA批准其上市。

这项研究的意义不仅在于提供新的治疗选择，更建立了PI3K抑制剂毒性管理的"金标准"：通过早期干预、多学科协作和个体化剂量调整，将原本限制治疗的毒性转化为可控事件。随着更多III期研究（如NCT05646862头对头比较Inavolisib与阿培利司）的推进，Inavolisib有望重塑PIK3CA突变乳腺癌的治疗格局，实现从"不可耐受"到"长期可控"的范式转变。