低剂量阿托伐醌（750 mg/d）预防结缔组织病患者肺孢子菌肺炎的开放标签多中心II期临床试验

针对结缔组织病患者使用糖皮质激素后易发肺孢子菌肺炎（PCP）且传统预防方案（TMP-SMX/标准剂量阿托伐醌1500 mg/d）副作用大、成本高的问题，研究人员开展了一项开放标签多中心II期试验，证实低剂量阿托伐醌（750 mg/d）在24周内PCP发生率为0%，且仅2例（4%）出现药物相关不良事件，为PCP预防提供了更安全经济的替代方案。

　　

肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP）是免疫缺陷患者致命的并发症，尤其在结缔组织病患者接受糖皮质激素治疗时风险显著增加。尽管复方新诺明（TMP-SMX）和阿托伐醌1500 mg/d是标准预防方案，但前者26%-43%患者因副作用停药，后者24%-28%患者因不良反应或高昂费用中断治疗。面对这一临床困境，千叶大学医院等机构的研究团队设计了一项开放标签、多中心、单臂II期试验，探索低剂量阿托伐醌（750 mg/d）的预防效果与安全性。

研究团队招募了50名需接受≥0.5 mg/kg/d泼尼松等效剂量治疗的结缔组织病患者，给予24周低剂量阿托伐醌口服悬液。主要终点为24周PCP发生率，次要终点包括用药持续性和不良事件。结果显示：45例完成主要分析的患者中，73.3%联合使用免疫抑制剂/生物制剂，28.9%合并肺部疾病，但无一例发生PCP；88.6%患者坚持完成全程用药。安全性方面，仅2例（4%）出现可能药物相关的不良事件（转氨酶升高和恶心），均通过停药缓解。

关键技术方法包括：1）多中心开放标签单臂设计；2）基于日本3家医疗中心的患者队列；3）24周持续用药监测；4）Clopper-Pearson精确法计算置信区间。

结果

1. 患者特征：中位年龄68岁，62.2%为女性，基线中位泼尼松等效剂量40 mg/d，73.3%患者联用免疫抑制剂（如利妥昔单抗、他克莫司）。
2. 疗效：主要分析组PCP发生率为0%（95% CI 0%-7.9%），显著低于HIV患者历史数据（低剂量组25%）。
3. 安全性：严重不良事件仅2例（中性粒细胞减少和发热），均非药物相关；药物相关不良事件发生率4%，远低于标准剂量历史数据（24%）。

讨论
该研究首次证实低剂量阿托伐醌对非HIV免疫抑制患者的PCP预防效果：在糖皮质激素联合免疫抑制治疗的高危人群中实现零突破性感染，且安全性优于标准剂量。成本效益方面，750 mg/d方案价格仅为1500 mg/d的一半（日本市场价约1500日元/日），大幅减轻医疗负担。局限性在于单臂设计和样本量较小，未来需开展头对头随机对照试验验证。论文发表于《EULAR Rheumatology Open》，为结缔组织病患者的PCP预防提供了高性价比的新选择。