靶向Menin蛋白的MJ-26化合物设计合成及其在急性髓系白血病治疗中的突破性研究

本研究针对急性髓系白血病(AML)治疗中Menin-MLL相互作用抑制剂的局限性，开发了新型共价结合Menin的化合物MJ-26。通过结构优化获得具有降解活性的MJ-26盐酸盐，其展现0.56 μM高结合力(KD )、优异药代动力学参数(T1/2 6.48 h，AUC0-t 8,442.72 ng/mL•h)及显著体内抗肿瘤效果，为血液肿瘤治疗提供新策略。

　　

急性髓系白血病(AML)作为恶性血液肿瘤，其发病机制与混合谱系白血病(MLL)基因易位密切相关。当MLL基因发生易位时，产生的MLL融合蛋白会劫持支架蛋白Menin形成致癌复合物，通过上调HOX、MEIS1等基因导致造血干细胞恶性增殖。尽管已有SNDX-5613等Menin-MLL抑制剂进入临床，但传统可逆抑制剂存在作用机制单一、易产生耐药等局限。中国科学院上海药物研究所等机构的研究团队基于共价抑制剂BMF-219展开研究，通过结构优化开发出具有蛋白降解功能的新化合物MJ-26，相关成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》。

研究采用分子对接(PDB 7M4T)指导结构改造，通过体外结合实验、细胞增殖抑制实验评估活性，并建立MV-4-11小鼠异种移植模型验证体内疗效。药代动力学研究采用标准LC-MS/MS方法测定血浆药物浓度。

【药物理性设计】
通过分析BMF-219与Menin的相互作用模式，发现其吡咯并嘧啶核心与Tyr276、Glu363形成氢键，苯环参与疏水作用。研究团队保留共价结合必需的丙烯酰胺弹头，引入哌啶酮片段增强与Arg275的盐桥作用，最终获得MJ-26。

【结论】
MJ-26展现出0.56 μM的Menin结合力(K_D
)，其盐酸盐制剂具有6.48小时半衰期(T_1/2
)和8,442.72 ng/mL•h的暴露量(AUC_0-t
)。在MV-4-11模型中，30 mg/kg剂量可实现肿瘤完全消退，且显著优于BMF-219。该研究首次系统阐释了共价Menin抑制剂的构效关系，其降解活性突破了传统PPI抑制剂的局限。

【化学合成】
所有中间体经硅胶柱层析纯化，终产物通过核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证结构。关键步骤涉及钯催化偶联构建吡咯并[2,3-d]嘧啶核心骨架。

该研究不仅为AML治疗提供临床候选化合物，更开创性地证实共价靶向Menin可诱导其降解，为其他PPI靶点药物开发提供新范式。国家自然科学基金(82404655)等项目的资助保障了研究的深入开展，目前MJ-26已进入临床前评价阶段。