综述：嘧啶衍生物作为多功能抗糖尿病药物的综合评述：构效关系、作用机制与临床潜力

这篇综述系统阐述了嘧啶（pyrimidine）衍生物作为多靶点抗糖尿病药物的研究进展，重点剖析了其通过抑制DPP-4、调节α-葡萄糖苷酶/α-淀粉酶（α-glucosidase/α-amylase）、激活PPAR-γ和GLP-1受体等关键通路发挥作用的分子机制。文章整合了构效关系（SAR）、分子对接和定量构效关系（QSAR）研究，揭示了如吗啉-三嗪（morpholino-triazine）等杂化结构的优势，并探讨了临床候选药物阿格列汀（anagliptin）和托利咪酮（tolimidone）的应用前景，为开发新一代抗糖尿病药物提供了重要参考。

　　

Abstract

糖尿病（Diabetes mellitus）作为全球性健康挑战，亟需新型治疗药物。嘧啶衍生物因其可靶向DPP-4抑制、α-葡萄糖苷酶/α-淀粉酶调节、PPAR-γ激活和GLP-1受体调控等多重通路，成为抗糖尿病药物研发的重要候选。该综述系统分析了嘧啶杂化结构（如吗啉-三嗪、二氢嘧啶-邻苯二甲酰亚胺）的构效关系（SAR），结合分子对接与QSAR研究揭示了其作用机制，并探讨了临床药物阿格列汀和托利咪酮的应用价值。

Introduction

2型糖尿病（T2DM）占糖尿病病例的90%以上，当前疗法存在低血糖、体重增加等局限性。嘧啶（1,3-二嗪）作为优势骨架，其电子缺陷特性和结构可调性使其能精准靶向多种糖尿病相关通路。临床药物如阿格列汀（alogliptin）和格列吡嗪（glipizide）已验证该骨架的治疗潜力。

DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase-4) Inhibitors

嘧啶类DPP-4抑制剂通过延长肠促胰岛素（GLP-1/GIP）活性改善血糖控制。吗啉-三嗪-嘧啶杂合物（Compound 1）与DPP-4（PDB: 2FJP）结合能为-8.6 kcal/mol，通过Tyr666氢键增强选择性，避免DPP-8/9脱靶效应。

Molecular Docking Simulations and Structural Insights

分子对接显示，嘧啶衍生物与α-葡萄糖苷酶的催化口袋形成关键氢键，C2位硝基（-NO₂
）可提升抑制活性10倍。PPAR-γ激动剂中，三氟甲基（-CF₃
）修饰降低经典TZDs的水肿副作用。

Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) Trends

QSAR模型表明，嘧啶4位引入疏水基团可增强DPP-4抑制（IC₅₀
< 3 nM），而C6位手性中心能优化代谢稳定性。

Comparative Analysis of Scaffolds

与噻唑烷二酮（TZDs）相比，嘧啶-TZD杂化体在保持胰岛素增敏作用的同时，心血管风险降低47%。

Future Perspectives

人工智能（AI）辅助设计、纳米载体（如ZIF-8）递送系统和多靶点配体（如同时靶向DPP-4/PTP1B）将成为下一代嘧啶类药物开发方向。

Conclusion

嘧啶衍生物通过精准结构修饰展现纳摩尔级抗糖尿病活性，其多靶点特性为克服现有疗法局限性提供了新思路。未来需进一步解决生物利用度和靶点选择性等挑战。

（注：以上内容严格基于原文缩编，未添加非原文信息）