橄榄苦苷酸通过NOX1依赖性机制改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)特征

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)这一日益严重的慢性肝病，探索了从特级初榨橄榄油中提取的橄榄苦苷酸(OcA)的治疗潜力。研究人员通过2D/3D细胞模型证实，OcA能显著减少脂滴积累、降低活性氧(ROS)水平、促进巨噬细胞向抗炎表型转化，并抑制肝星状细胞活化标志物α-SMA(Acta2)表达。分子对接模拟揭示其通过选择性抑制NADPH氧化酶NOX1发挥作用的机制，为MASH治疗提供了新型天然化合物候选。

　　

随着全球肥胖率攀升，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)已成为慢性肝病的主要形式，约20%患者会进展为肝硬化甚至肝癌。尽管FDA近期批准了首个MASH靶向药resmetirom，但临床仍亟需更多安全有效的治疗选择。橄榄油中的多酚成分因其抗炎抗氧化特性备受关注，但其衍生物橄榄苦苷酸(OcA)的肝脏保护作用尚属未知。意大利研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究，系统评估了OcA对MASH关键病理环节的干预作用。

研究采用四种创新模型：PA:OA诱导的脂肪变性HepG2细胞、HepG2与M1型巨噬细胞共培养体系、包含HepG2/TGFβ1活化LX-2细胞/巨噬机的多细胞球体(MCS)、以及3T3-L1脂肪细胞球体。通过Bodipy染色量化脂滴，DCFDA检测ROS，qPCR分析基因表达，免疫细胞化学(ICC)评估α-SMA蛋白，并结合分子对接预测OcA与NOX1/NOX4的相互作用。

【Results】

1. 在PA:OA处理的HepG2细胞中，2-5 μM OcA显著减少脂滴尺寸和数量，同时降低ROS水平。
2. MCS模型中，OcA不仅减轻脂质沉积，还诱导巨噬细胞向CD206⁺
   抗炎表型转化。
3. OcA抑制TGFβ1活化的LX-2细胞中Acta2表达，并阻断脂肪细胞分泌组诱导的LX-2活化。
4. 分子对接显示OcA的羧基与NOX1的FAD结合口袋形成氢键，提示其选择性抑制NOX1的机制。

【讨论】
该研究首次阐明OcA通过NOX1依赖性机制同时改善MASH的三大特征：

1. 抗脂肪变性：直接减少肝细胞脂滴积累，机制可能涉及调节脂代谢相关基因(如PPARγ)。
2. 抗炎作用：重塑肿瘤坏死因子(TNF)-α/白细胞介素(IL)-6与IL-10的平衡，这与巨噬细胞表型转换相关。
3. 抗纤维化：抑制肝星状细胞(HSC)活化标志物α-SMA和I型胶原(Col1a1)，可能通过干扰TGFβ/Smad通路实现。

特别值得注意的是，OcA对NOX1的选择性抑制不同于常见抗氧化剂，这种靶向性可避免广泛清除ROS导致的信号通路紊乱。研究采用的3D多细胞球体模型较好模拟了肝脏中肝细胞-巨噬细胞-星状细胞的交互作用，增强了结果的生理相关性。尽管需要进一步动物实验验证，但该发现为开发基于橄榄油多酚的MASH联合治疗方案提供了理论依据，也为食品源活性成分的药用价值开发树立了新范式。