肠道菌群在Tirzepatide改善高脂饮食诱导肥胖中的作用机制及代谢调控研究

本研究针对高脂饮食（HFD）诱导的肥胖模型，探究了双受体激动剂Tirzepatide（TZP）通过调控肠道菌群（如Akkermansia、Bacteroides等）改善代谢紊乱的作用机制。结果表明，TZP显著减轻体重增长、改善胰岛素抵抗（IR），并逆转HFD导致的菌群失调，揭示了其通过GLP-1/GIP双靶点协同调节菌群-宿主互作的抗肥胖新机制，为代谢性疾病治疗提供了新靶点。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，全球约39%成年人超重，其中6.5亿人达到肥胖标准。传统治疗手段如行为干预依从性差，手术疗法创伤大，而现有药物存在疗效不足或副作用等问题。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂如Semaglutide虽展现出减重潜力，但双靶点药物Tirzepatide（TZP）因其同时激活GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，被认为可能具有更优的代谢调控作用。与此同时，肠道菌群失调被证实与肥胖密切相关，特定菌属如Akkermansia muciniphila的丰度变化可直接影响宿主脂代谢基因（如SREBP1、PPAR-γ）表达。然而，TZP是否通过重塑肠道菌群发挥抗肥胖作用尚不明确。

针对这一科学问题，重庆医科大学的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表研究，通过高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，系统评估了TZP对代谢参数和肠道菌群的影响。研究采用16S rRNA测序分析菌群组成，结合葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）检测，并利用qPCR技术检测肝脏脂代谢基因表达。

Tirzepatide Mitigates High-Fat Diet-Induced Metabolic Disturbances in Mice
研究发现，10周HFD喂养使小鼠体重显著增加（p<0.01），而14天TZP干预使高脂饮食+TZP组（HFD+TZP）体重增幅降低37%。TZP还显著改善糖耐量（AUC_GTT
下降28%）和胰岛素敏感性（HOMA-IR降低42%），并减少肝脏脂肪沉积。

Gut Microbiota Remodeling by Tirzepatide
菌群分析显示，HFD导致Akkermansia和Bacteroides丰度下降60%-70%，而Faecalibaculum增加3倍。TZP干预后，Akkermansia恢复至正常水平（p<0.05），且与体重呈负相关（r=-0.72）。值得注意的是，Ileibacterium的丰度变化与肝脏TG含量正相关（r=0.68）。

Molecular Mechanisms Underlying Metabolic Improvement
在分子层面，TZP下调肝脏SREBP1（调控脂肪酸合成的关键转录因子）表达40%，同时上调脂肪水解酶ATGL（ adipose triglyceride lipase）活性1.8倍。PPAR-γ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的mRNA水平也显著降低（p<0.01）。

该研究首次揭示TZP通过双重作用机制发挥抗肥胖效应：一方面直接激活GLP-1/GIP受体信号通路，另一方面间接调控肠道菌群结构（特别是促进Akkermansia等有益菌增殖）。菌群-宿主互作通过短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物影响脂代谢关键基因（如SREBP1、PPAR-γ）的表达，形成正向调控循环。这一发现为开发基于菌群干预的代谢性疾病联合治疗策略提供了理论依据，也为双靶点药物的临床转化奠定了实验基础。