肌肽通过脑组胺H1 受体-基底前脑胆碱能神经元-腺苷A2B 受体-迷走神经通路改善结肠高渗透性：肠脑轴调控的新机制与疾病治疗潜力

本研究针对肠屏障功能障碍（如肠易激综合征和阿尔茨海默病）的调控机制，揭示了肌肽（carnosine）通过中枢脑组胺H1 受体（H1R）、基底前脑胆碱能神经元（BFCNs）、腺苷A2B 受体（A2B R）及迷走神经通路改善结肠高渗透性的新机制。研究团队通过LPS诱导的肠漏大鼠模型，结合中枢/外周给药、药理学阻断及迷走神经切断等技术，证实肌肽可通过肠脑轴双向调控肠屏障功能，为肠漏相关疾病（如IBS和AD）提供了新型治疗靶点。

　　

研究背景与意义
肠漏（leaky gut）是肠屏障功能受损的病理状态，与肠易激综合征（IBS）、阿尔茨海默病（AD）等多种疾病密切相关。尽管已知外周因素（如紧密连接蛋白、肠道菌群）参与调控，但中枢神经系统如何通过肠脑轴（gut-brain axis）调控肠屏障功能仍不清楚。近年研究发现，脑源性神经肽（如食欲素、ghrelin）可通过基底前脑胆碱能神经元（BFCNs）和迷走神经影响肠屏障，但组胺能系统的潜在作用尚未明确。肌肽（carnosine）作为一种富含于肌肉和脑组织的二肽，已被报道具有神经保护作用，但其是否通过中枢组胺H₁
受体（H1R）调控肠屏障功能仍是未解之谜。

研究方法
日本旭川医科大学的研究团队通过LPS诱导的肠漏大鼠模型，采用中枢（intracisternal）和外周（intraperitoneal）注射肌肽，结合药理学阻断（如H1R拮抗剂chlorpheniramine、BFCNs抑制剂pirenzepine、A_2B
R拮抗剂alloxazine）和迷走神经切断术（vagotomy），评估结肠渗透性（Evans blue染料法）。此外，研究还探讨了运动对肠屏障的影响及肌肽的潜在来源。

研究结果

1. 肌肽的中枢调控作用：
   中枢注射肌肽显著抑制LPS诱导的结肠高渗透性，且呈剂量依赖性。这一效应被H1R拮抗、BFCNs抑制、A_2B
   R阻断或迷走神经切断完全消除，证实肌肽通过H1R-BFCNs-A_2B
   R-迷走神经通路发挥作用。

2. 外周肌肽的间接作用：
   高剂量外周肌肽同样改善肠屏障功能，但需依赖上述中枢通路，提示外周肌肽（如肌肉来源）可能通过血脑屏障间接激活中枢机制。

3. 运动的保护效应：
   运动减轻LPS诱导的肠漏，且该效应被H1R阻断消除，进一步支持肌肉源性肌肽参与中枢调控的假说。

结论与意义
本研究首次阐明肌肽通过中枢H1R-BFCNs-A_2B
R-迷走神经通路调控肠屏障功能，为肠漏相关疾病（如IBS和AD）提供了新治疗策略。肌肽的双向调控机制尤其值得关注：一方面，中枢直接给药可快速改善肠屏障；另一方面，外周补充（如运动或肌肽制剂）可能通过肌肉-脑轴间接起效。此外，肌肽水平随肌少症（sarcopenia）下降的现象，可能部分解释AD风险增加与肠漏的关联。该研究不仅拓展了对肠脑轴调控的认知，也为开发靶向H1R或肌肽代谢的药物提供了理论依据。