综述：固体碱催化剂多组分反应合成杂环化合物的绿色方法概述

这篇综述系统阐述了利用固体碱催化剂（如金属氧化物、负载碱金属）通过多组分反应（MCRs）高效构建杂环化合物（如咪唑类、吡啶类、吡喃类）的绿色合成策略，强调其在药物研发（抗生素、抗癌剂）和可持续化学中的关键作用，兼具原子经济性与环境友好性。

　　

杂环化合物的核心地位

杂环化合物因其结构中的氮、氧、硫等杂原子赋予的独特生物活性，成为药物（如青霉素类抗生素）和农用化学品（如新烟碱类杀虫剂）的核心骨架。随着需求激增，开发高效、低环境负担的合成方法成为研究焦点。

多组分反应的绿色优势

多组分反应（MCRs）通过“一锅法”整合三分子以上底物，显著提升原子经济性并减少溶剂消耗。例如，Hantzsch反应中，醛、β-酮酯与氨缩合直接构建二氢吡啶环，收率可达90%以上。此类反应避免了传统分步合成的中间体纯化步骤，符合绿色化学12原则。

固体碱催化剂的增效机制

固体碱催化剂（如MgO、Cs₂
CO₃
/Al₂
O₃
）通过表面碱性位点活化亲核试剂，加速成环反应。相较于液态碱（如NaOH），其优势在于：

1. 可回收性：MgO催化剂重复使用5次后活性仍保持85%；
2. 高选择性：KF/Al₂
   O₃
   催化吡唑合成时副产物减少60%；
3. 温和条件：CaO催化喹啉类合成可在80°C完成，能耗降低40%。

典型杂环的催化合成案例

• 咪唑类：苯甲醛、乙酸铵与苯乙酮在ZnO催化下经Gewald反应生成2,4,5-三苯基咪唑，产率92%；
• 吡喃类：ZrO₂
  促进的Knoevenagel-Michael串联反应高效构建4H-吡喃骨架，TOF值达350 h^-1
  ；
• 嘧啶类：负载型K₂
  CO₃
  催化Biginelli反应合成二氢嘧啶酮类降压药物关键中间体。

工业化应用与挑战

固体碱-MCRs联用技术已在抗疟药氯喹（吡啶环构建）和除草剂磺酰脲类（三唑环形成）生产中实现吨级放大。当前瓶颈在于催化剂对复杂底物的普适性，以及连续流反应器中固载催化剂的长期稳定性优化。

可持续化学的未来方向

开发双功能催化剂（如酸碱协同型ZrO₂
-TiO₂
）和生物基载体（如壳聚糖负载KOH）成为趋势，其可进一步降低重金属残留风险，契合制药工业的绿色认证（如EMA的GACP标准）。