综述：海洋天然产物作为阿尔茨海默病新型治疗的研究进展

（编辑推荐）本综述系统探讨了海洋来源天然产物（如藻类、真菌、海绵）通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）/丁酰胆碱酯酶（BChE）或调控β-淀粉样蛋白（Aβ）和τ蛋白聚集等机制，在阿尔茨海默病（AD）治疗中的潜力，为开发新型神经保护剂提供天然分子库。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）以β-淀粉样蛋白（Aβ）和τ蛋白异常聚集导致信号转导通路受阻为特征，临床表现为进行性行为改变和记忆丧失。目前FDA批准的5种合成药物（他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚）仅能缓解症状。近年研究发现，海洋生物（如藻类、海绵、真菌）产生的天然化合物可通过抑制AChE/BChE或调控Aβ清除等途径发挥神经保护作用。

海洋化合物的作用机制

1. 胆碱酯酶抑制：75%的海洋活性分子通过抑制AChE/BChE提升突触乙酰胆碱水平，如海绵提取物Xestospongin C显示强效AChE抑制活性（IC₅₀
   2.3 μM）。
2. 多靶点调控：部分褐藻多糖可同时减少Aβ_1-42
   寡聚体形成并激活Nrf2/ARE抗氧化通路。

代表性海洋来源

• 藻类：裙带菜中的岩藻黄素使Aβ纤维解聚率达61%（体外实验）。
• 海绵：化合物Aplysinopsin通过抑制GSK-3β减少τ蛋白过度磷酸化。
• 真菌：青霉菌次级代谢产物Penicilliumin B可穿越血脑屏障（BBB渗透性LogP=3.1）。

挑战与展望

尽管海洋化合物展现剂量依赖性疗效（如海藻多酚在0.5-5 mg/kg剂量范围改善小鼠认知），但提取成本高和结构复杂性仍是产业化障碍。未来研究需结合人工智能筛选与合成生物学技术优化先导化合物。