综述：酶与阿尔茨海默病：开创性药物开发策略

这篇综述深入探讨了以酶为靶点（如BACE1、γ-分泌酶和tau蛋白激酶）治疗阿尔茨海默病（AD）的创新策略，涵盖小分子抑制剂、单克隆抗体和基因疗法等前沿方向，为攻克这一神经退行性疾病提供了多维度思路。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为进行性神经退行性疾病，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结。近年研究聚焦于调控相关酶活性的治疗策略，为突破现有治疗瓶颈开辟新路径。

关键酶靶点

BACE1与γ-分泌酶
：这对"剪切搭档"主导淀粉样前体蛋白（APP）的加工过程。BACE1抑制剂可阻断Aβ₄₂
等毒性片段产生，但需解决血脑屏障穿透性和胃肠道副作用难题。γ-分泌酶调节剂则通过变构作用选择性抑制长链Aβ生成。

tau激酶家族
：糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和CDK5如同"磷酸化开关"，其异常激活导致tau蛋白过度修饰。新型变构抑制剂通过稳定激酶非活性构象展现更高特异性，动物模型中可减少tau病理沉积达60%。

药物开发策略

小分子药物
：第三代BACE1抑制剂如elenbecestat通过引入氟原子提升脑部浓度，但临床试验中出现的认知功能恶化提示需平衡Aβ清除与生理功能维持。

生物制剂
：抗Aβ单抗aducanumab采用表位聚焦设计，特异性结合可溶性寡聚体；而抗tau抗体如gosuranemab靶向微管结合区，可阻断病理性tau的神经元间传播。

基因治疗
：AAV载体递送的BACE1-shRNA在灵长类动物中实现持续3年的靶基因沉默，CRISPR-Cas9技术则可用于纠正APP^Swedish
突变等遗传风险因素。

挑战与展望

领域内正从单一靶点转向多靶点协同调控策略，如BACE1抑制剂与GSK-3β抑制剂的联用方案。类器官模型和人工智能辅助药物设计将加速候选化合物筛选，而生物标志物动态监测技术有望实现治疗窗口期的精准把握。