PLK1沉默通过调控氧化应激与细胞凋亡保护衰老耳蜗毛细胞的分子机制研究

本研究针对年龄相关性听力损失(ARHL)的分子机制不明问题，通过生物信息学筛选GSE6045/GSE49543数据集结合D-半乳糖(D-gal)诱导的ARHL小鼠模型，鉴定出MCM6/WDHD1/ATR/PLK1/RRS1等枢纽基因，发现PLK1沉默可降低HEI-OC1细胞的活性氧(ROS)和凋亡水平，为ARHL干预提供了新靶点。

　　

随着年龄增长，听力逐渐衰退已成为困扰全球老年人的普遍问题。这种被称为年龄相关性听力损失(ARHL)的疾病，不仅让患者陷入"无声的孤独"，还常常伴随认知障碍和抑郁等并发症。更令人担忧的是，目前临床上缺乏有效的治疗手段。科学家们发现，耳蜗中负责感知声音的毛细胞在衰老过程中会逐渐死亡，而隐藏在背后的分子机制却如同迷宫般复杂。

广州市第一人民医院的研究团队决心揭开这个谜团。他们通过整合生物信息学分析和动物实验，在《Gene》发表的研究中首次系统描绘了ARHL的分子图谱。研究人员首先从基因表达数据库(GEO)中挖掘出关键数据，随后在D-半乳糖诱导的衰老小鼠和细胞模型中验证发现，PLK1基因就像一把"双刃剑"——它既是ARHL的生物标志物，又是潜在治疗靶点。这项研究为开发延缓听力衰老的新策略提供了重要线索。

研究采用了多组学联合分析技术，包括差异基因筛选(DESeq2)、蛋白互作网络构建(STRING)、基因集富集分析(GSEA)和免疫浸润分析。实验验证部分使用D-gal诱导的ARHL小鼠模型和HEI-OC1细胞系，通过检测听觉脑干反应(ABR)、组织病理学和流式细胞术等方法评估PLK1基因功能。

Identification and analysis of DEGs
通过对GSE6045数据集的分析，研究人员发现36周龄ARHL小鼠耳蜗组织存在显著基因表达变化。火山图显示，与年轻对照组相比，衰老组有152个基因表达异常，其中PLK1等5个枢纽基因的预测价值最高(AUC>0.7)。

Results
动物实验显示，ARHL小鼠不仅听力阈值升高，耳蜗组织还出现毛细胞排列紊乱和线粒体损伤。值得注意的是，PLK1在衰老耳蜗中异常活跃，其表达水平与氧化应激标志物ROS呈正相关。当研究人员用RNA干扰技术沉默PLK1后，D-gal处理的HEI-OC1细胞中ROS水平下降40%，凋亡细胞减少35%。

Discussion
这项研究首次系统阐释了PLK1在ARHL中的双重角色：一方面，PLK1高表达可作为ARHL的诊断标志物(AUC>0.9)；另一方面，抑制PLK1能通过减轻氧化损伤保护毛细胞。研究人员特别指出，PLK1调控的线粒体功能紊乱可能是ARHL的核心机制——突变累积的mtDNA就像"定时炸弹"，持续引发毛细胞凋亡。

该研究的突破性发现为ARHL治疗提供了新思路：靶向PLK1可能成为延缓听力衰老的可行策略。但作者也强调，PLK1作为细胞周期调控的关键分子，其干预需要精确把握"治疗窗"，未来还需探索更安全的调控方式。这项研究不仅填补了ARHL分子机制研究的空白，也为其他衰老相关疾病的治疗提供了借鉴。