草酰乙酸通过Akt-FoxO1和JNK/c-Jun-FoxO1双轴调控糖代谢重编程抑制肝癌细胞存活

本研究针对肝癌细胞糖代谢异常的核心问题，探索草酰乙酸(OAA)通过调控Akt-FoxO1和JNK/c-Jun-FoxO1信号轴，促进糖异生抑制糖酵解，诱导肝癌细胞凋亡的作用机制。研究发现OAA能显著抑制肿瘤生长，降低Akt磷酸化并激活JNK/c-Jun通路，双重增强FoxO1活性，为代谢干预治疗肝癌提供了新靶点。

　　

在肝癌治疗领域，一个令人困扰的难题始终横亘在研究者面前：这种占原发性肝癌90%的恶性肿瘤，不仅发病机制复杂，涉及肝炎病毒感染、氧化应激等多重因素，更因其独特的代谢特征——Warburg效应（即肿瘤细胞偏爱糖酵解供能）而难以攻克。尽管现代医学在肝癌诊断和治疗上取得进展，但晚期患者预后仍然不佳，亟需突破传统疗法的创新策略。

正是在这样的背景下，吉林大学基础医学院的研究团队将目光投向了三羧酸循环中的关键分子——草酰乙酸(OAA)。这个看似普通的代谢中间体，实则具有双重身份：既是能量代谢的参与者，又是细胞信号通路的调控者。团队在《International Immunopharmacology》发表的研究揭示，OAA能像精准的代谢开关一样，通过Akt-FoxO1和JNK/c-Jun-FoxO1两条平行通路，将肝癌细胞的能量生产线从糖酵解强制切换至糖异生途径，最终导致肿瘤细胞"能量断供"而凋亡。

研究团队运用了TCGA数据库生物信息学分析、FoxO1基因转染、Akt活性调控、ROS检测、TUNEL凋亡染色等关键技术，并建立了小鼠移植瘤模型验证疗效。通过整合计算生物学与实验生物学手段，系统解析了OAA的多重抗肿瘤机制。

【Elevation of glycolysis and reduction of gluconeogenesis in hepatocellular carcinoma】
生物信息学分析显示肝癌组织中糖酵解关键酶显著上调而糖异生酶下调，FoxO1表达异常。这为靶向糖代谢重编程提供了理论依据。

【Oxaloacetate promotes gluconeogenesis and induces apoptosis via FoxO1】
实验证实OAA处理显著提升糖异生限速酶活性，并通过双通道调控FoxO1：一方面抑制Akt使其去磷酸化激活，另一方面通过JNK/c-Jun通路增强FoxO1转录活性。这种双重作用导致糖酵解向糖异生转变。

【Oxaloacetate inhibits tumor growth in vivo】
小鼠模型显示OAA使肿瘤体积缩小57%，即使Akt过表达的耐药模型也呈现明显抑制。免疫组化检测到FoxO1核转位增加及凋亡蛋白Caspase-3活化。

【Discussion】
研究创新性在于阐明了OAA作为代谢物与信号分子的双重功能：其通过消耗乙酰辅酶A加速三羧酸循环，同时调控Akt和JNK两条关键通路影响FoxO1活性。这种多靶点作用使其能克服肿瘤信号通路的代偿性激活。

【Conclusions】
该研究不仅为代谢干预治疗肝癌提供了新策略，更重要意义在于：首次系统揭示OAA通过"代谢重塑-信号调控"双模块作用机制。其人体内源性特性及已知安全性（临床试验中耐受剂量达6g/天）为临床转化奠定基础。未来或可开发OAA联合常规化疗的"代谢-化学"协同疗法，为克服肿瘤耐药性开辟新途径。