叶酸修饰玉米醇溶蛋白纳米粒提升紫杉醇口服生物利用度的创新研究：基于肠道类器官与体内模型的评价

本研究针对紫杉醇(PTX)口服给药面临的溶解度低、系统毒性及生物利用度差等难题，开发了叶酸(FA)靶向修饰的PEG化玉米醇溶蛋白(Zein)纳米递送系统。通过FT-IR和1 HNMR证实FA成功偶联，AFM显示其粒径<200 nm且胃肠pH稳定。类器官与多细胞球体模型证实靶向纳米粒穿透性提升，大鼠实验显示胃肠道滞留时间延长至24 h，兔体内药动学表明血浆浓度提高7倍，为疏水性药物口服递送提供新策略。

　　

紫杉醇(PTX)作为从天然紫杉中提取的抗微管药物，凭借其显著的抗肿瘤效果成为临床治疗卵巢癌等恶性肿瘤的一线用药。然而，这种明星药物却长期面临"口服难"的困境——由于水溶性差(<0.01 mg/mL)，现有制剂需依赖聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)增溶，但该辅料易引发过敏反应；而白蛋白结合型纳米粒(Nab-PTX)虽解决安全性问题，高昂价格又限制其普及。更关键的是，PTX口服后遭遇三重屏障：肠道P-糖蛋白(P-gp)外排泵的"驱逐"、细胞色素P450酶的"首过代谢"以及胃酸环境下的降解，导致其口服生物利用度不足10%。如何突破这些屏障，开发安全高效的口服PTX制剂，成为肿瘤治疗领域的重大挑战。

来自国内研究机构的研究团队独辟蹊径，将目光投向玉米醇溶蛋白(Zein)——这种FDA认证的天然两亲性蛋白，既具备胃酸抗性又能提高疏水药物溶解度。研究者创新性地采用"双修饰"策略：首先通过PEG化增强Zein的黏膜粘附性，再偶联叶酸(FA)靶向小肠上皮细胞高表达的叶酸受体(FRα)，构建出FA-Zein-PEG-PTX纳米粒。研究证实该体系可将PTX血浆浓度提升7倍，相关成果发表于《International Journal of Biological Macromolecules》。

研究采用四大关键技术：① NHS/DCC化学偶联法构建FA-Zein-PEG复合物，通过FT-IR和¹
HNMR验证结构；② 薄膜水化法制备纳米粒，AFM表征其形貌与pH稳定性；③ 建立肠道类器官与HT-29多细胞球体模型评估穿透性；④ SD大鼠与新西兰兔体内实验分析胃肠滞留与药动学参数。

【材料与方法】
团队自主合成PEG化Zein(Z-PEG)，采用羧基-PEG-胺(分子量5311 Da)作为连接臂，通过DCC活化FA的羧基与Zein的氨基偶联。紫外光谱显示FA接枝率达82.3%，动态光散射测得Zeta电位-28.7 mV，提示胶体稳定性。

【结果与讨论】
AFM三维成像显示纳米粒呈规则球形，粒径分布182.6±15.3 nm。模拟胃肠液(pH 1.2和6.8)中12 h内粒径变化<10%，包封率保持91.4%。类器官实验揭示FA修饰使纳米粒摄取量增加3.2倍，共聚焦显微镜显示其可穿透至球体核心层，而普通纳米粒仅分布于外围。

大鼠灌胃后活体成像系统(IVIS)显示DiR标记的FA-Zein-PEG在十二指肠和空肠特异性富集，24 h后仍有12.7%荧光信号。药动学参数显示：靶向组的AUC_0-∞
达47.32 μg·h/mL，是对照组的7.1倍；C_max
提升至3.21 μg/mL，T_max
延长至8 h，证实其缓释特性。

【结论】
该研究开创性地将FA靶向策略与Zein天然特性结合，突破性解决PTX口服递送难题。纳米粒通过FRα介导的内吞-转胞吞作用跨越肠屏障，PEG层则抵抗P-gp外排并延长GIT滞留。类器官与活体实验的双验证为口服纳米制剂开发提供新范式，其成本优势更具备临床转化潜力，为肿瘤患者居家给药带来希望。