Krüppel样因子（KLFs）mRNA与遗传变异在急性缺血性脑卒中发病风险及预后中的多组学整合研究

本研究针对急性缺血性脑卒中（AIS）的分子机制不明问题，通过两阶段病例对照研究和三项前瞻性队列研究，系统分析了14种Krüppel样因子（KLFs）的mRNA表达谱和21个遗传标签SNPs。研究发现KLFs mRNA评分显著提升AIS鉴别效能（AUC从0.724增至0.871），多基因风险评分（PRS）可有效分层AIS发病风险（最高PRS组风险增加42.4%），其中KLF12与改良Rankin量表（mRS）负相关。该研究为AIS的精准防控提供了新型分子标志物和遗传靶点。

　　

脑卒中作为全球第二大死因，其高致残率与高死亡率对社会造成沉重负担。其中急性缺血性脑卒中（AIS）占比高达76.1%，而现有防治手段仍主要依赖传统危险因素如高血压、高血糖等。尽管基础研究揭示Krüppel样因子（KLFs）家族锌指转录因子在脑血管功能中起关键作用，但人类流行病学证据严重匮乏。KLFs成员如KLF2、KLF4等虽被证实参与血脑屏障（BBB）保护和缺血后神经修复，但物种差异使得动物实验结果难以直接转化。更关键的是，如何从17种KLFs中筛选出具有临床价值的分子标志物，并整合遗传变异信息构建预测模型，成为AIS精准医学亟待解决的难题。

南京医科大学团队通过多中心协作，创新性地采用"转录组-基因组"双维度研究策略。技术路线涵盖：1）两阶段病例对照设计（360例AIS vs 363对照）检测外周血14种KLFs mRNA表达；2）三医院队列（3651例AIS vs 3900对照）进行21个标签SNPs分型；3）前瞻性随访评估预后指标如mRS和死亡率；4）采用受试者工作特征曲线（ROC）和多变量logistic回归分析数据。

主要结果

1. KLFs mRNA评分显著提升诊断效能
   通过差异表达分析构建的KLFs mRNA评分（含KLF3/4/5/12/13）使AUC从传统因素的0.724跃升至0.871（P<0.001），揭示外周血白细胞转录组可作为AIS无创诊断标志物来源。

2. 多基因风险评分（PRS）实现风险分层
   基于5个显著SNPs（rs7147、rs2236599等）的PRS呈现剂量效应（P_trend
   <0.001），最高分位组AIS发病风险增加42.4%，为遗传高风险人群筛查提供量化工具。

3. KLF12的双重临床价值
   KLF12 mRNA水平与入院/出院时mRS评分均呈负相关（β=-0.34，P=0.002），其变异体rs11841945携带者死亡风险升高1.83倍（95%CI 1.12-2.99），提示该基因兼具预后预测和治疗靶点潜力。

结论与意义
该研究首次在人群层面证实KLFs通过转录调控和遗传变异双重机制参与AIS发生发展。所构建的mRNA评分和PRS模型突破传统风险因素局限，为AIS早期预警提供新型分子工具。特别值得注意的是，KLF12作为独立预后因子的发现，为开发改善神经功能缺损的靶向药物指明方向。论文发表于《International Journal of Biological Macromolecules》，其创新性体现在：① 解决基础研究向临床转化瓶颈；② 建立多组学整合分析范式；③ 为东亚人群AIS精准防治策略提供循证依据。研究团队强调，未来需扩大样本验证KLF12的临床转化价值，并探索KLFs调控网络与现有治疗方案（如溶栓）的协同效应。