蛋白激酶D催化失活调控高级别浆液性卵巢癌转录组重塑的机制研究

本研究针对高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）治疗耐药难题，通过小分子抑制剂CRT0066101和kb-NB142-70催化失活蛋白激酶D（PKD），结合RNA测序技术揭示264个差异表达基因，发现PKD通过调控细胞周期、染色质重组和ECM重塑等通路驱动肿瘤发生，为HGSOC靶向治疗提供新策略。

　　

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是致死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者属于此亚型。尽管手术联合铂类化疗初期有效，但耐药复发导致患者5年生存率仅46%。近年来PARP抑制剂虽带来希望，但总体疗效仍有限。研究表明，蛋白激酶D（PKD）家族在多种癌症中通过调控细胞增殖、转移等过程促进肿瘤进展，但其在HGSOC中的分子机制尚未阐明。

印度阿米提大学的研究团队通过两种高选择性小分子抑制剂（CRT0066101和kb-NB142-70）靶向抑制PKD催化活性，结合RNA测序技术系统解析了PKD调控的转录网络。研究使用HGSOC细胞系OVCAR8和SKOV3，通过转录组分析、基因本体论（GO）和通路富集等方法，发现PKD通过多重分子机制驱动HGSOC进展。

主要技术方法
研究采用临床相关HGSOC细胞模型，通过小分子抑制剂处理结合高通量RNA测序（RNA-Seq）筛选差异表达基因（DEGs），利用生物信息学进行GO和KEGG通路分析，并通过qRT-PCR验证关键靶点。患者组织样本分析进一步验证临床相关性。

研究结果

1. PKD抑制剂显著抑制HGSOC细胞增殖：两种抑制剂通过阻断PKD磷酸化（Ser⁷⁴⁴
   /Ser⁷⁴⁸
   ）有效抑制肿瘤生长。
2. 转录组揭示264个核心调控基因：发现131个上调基因（如细胞周期负调控因子）和133个下调基因（如促癌因子AURKA、LAMA5）。
3. 功能富集显示多重致癌通路：PKD失活显著影响细胞分裂（P=1.2×10^-15
   ）、染色质组织（P=3.8×10^-6
   ）和ECM重构等关键生物学过程。
4. KIFC1作为新型治疗靶点：微管驱动蛋白KIFC1被鉴定为PKD下游关键效应分子，其抑制剂AZ82可模拟PKD抑制的抗肿瘤效果。

结论与意义
该研究首次绘制了PKD调控的HGSOC转录图谱，阐明PKD通过AURKA-KIFC1-ECM轴驱动肿瘤进展的分子机制。Komal Tyagi等发现PKD作为"分子开关"整合多种致癌信号，其抑制剂可同时阻断细胞周期、表观遗传和微环境重塑三条关键通路。这不仅为HGSOC提供了新的预后标志物（如KIFC1），更开创了多通路协同靶向治疗的新思路。研究数据已存入GEO数据库（GSE249168），为后续转化研究奠定基础。

讨论
尽管缺乏体内实验验证，该研究通过系统生物学方法揭示了PKD在HGSOC中的核心地位。特别值得注意的是，PKD调控的染色质重组过程与化疗耐药密切相关，这为克服铂类耐药提供了理论依据。作者Adhiraj Roy团队提出的"PKD-KIFC1调控轴"概念，为开发针对转移性HGSOC的联合治疗方案指明了方向。未来研究需在类器官模型和PDX动物模型中验证这些发现，并探索PKD抑制剂与PARP抑制剂的协同效应。