线粒体编码长链非编码RNA在情绪障碍中的下调机制及其临床意义研究

本研究针对情绪障碍中线粒体功能异常的分子机制，首次系统分析了10种线粒体编码长链非编码RNA（mt-LncRNA）在重度抑郁症（MDD）、双相情感障碍（BD）及BD患者兄弟姐妹（SIB）中的表达特征。通过RT-qPCR检测153例样本发现，mt-LncRNA在患者群体中普遍下调，尤以BD组最显著（p<0.01），且治疗后MDDREM 组8种RNA水平回升（p<0.05），提示其可能作为遗传易感性标志物和治疗靶点。

　　

情绪障碍领域长期面临的核心挑战之一，是阐明线粒体功能障碍如何通过分子机制影响疾病发生发展。尽管已知线粒体作为细胞能量工厂，其异常与重度抑郁症（MDD）和双相情感障碍（BD）密切相关，但调控这一过程的关键分子仍不明确。近年研究发现，仅占人类基因组2%的蛋白质编码区难以解释疾病复杂性，而占80%转录产物的非编码RNA（ncRNA）逐渐成为研究焦点。其中，长度超过200nt的长链非编码RNA（LncRNA）因其表观调控功能备受关注，但既往研究仅聚焦核基因组编码的LncRNA，忽略了线粒体基因组（mtDNA）编码的LncRNA（mt-LncRNA）——这些分子可能直接调控能量代谢关键通路。

Ko? University的研究团队在《Journal of Affective Disorders》发表的研究填补了这一空白。研究人员系统分析了10种已知mt-LncRNA（包括SncmtRNA、ASncmtRNA-1/2、LncCytB等）在MDD、BD患者、BD患者健康兄弟姐妹（SIB）及健康对照（HC）中的表达模式，并探索了抗抑郁治疗对MDD患者mt-LncRNA的动态影响。

关键技术方法包括：采用RT-qPCR（实时定量PCR）检测153例外周血样本中10种mt-LncRNA表达水平；通过主成分分析构建全局因子（global factor）评估整体表达特征；对15例缓解期MDD患者（MDD_REM
）进行纵向分析；采用协变量调整（年龄、性别等）和多重检验校正确保结果可靠性。样本来源于两项既往研究队列（?elik等2024；Ceylan等2020）。

主要研究结果

1. 全局表达特征：主成分分析显示，MDD、BD和SIB组的mt-LncRNA全局得分均显著低于HC（p<0.01），其中BD组下调最显著，SIB组介于BD与MDD之间，提示遗传负荷梯度。
2. 个体RNA差异：所有10种mt-LncRNA在BD和SIB组均下调（p<0.05），而MDD组中8种（除ASncmtRNA-2和7S RNA）显著降低，表明疾病特异性调控模式。
3. 治疗响应变化：MDD_REM
   组治疗后8周，8种mt-LncRNA（除LIPCAR和7S RNA）表达较基线显著上升（p<0.05），首次证明其可逆性与临床症状改善相关。

结论与意义
该研究首次揭示mt-LncRNA在情绪障碍中的系统性下调现象，其程度与疾病严重性（BD>MDD）和遗传风险（SIB>HC）呈正相关，提示这些分子可能作为：① BD遗传易感性的新型内表型（endophenotype）；② 区分情绪障碍亚型的潜在生物标志物；③ 抗抑郁治疗响应的动态监测指标。尤其值得注意的是，健康兄弟姐妹中mt-LncRNA的中间水平为情绪障碍的家族遗传提供了分子证据，而治疗诱导的表达恢复则开辟了表观调控干预的新思路。

研究局限性包括样本量较小和缺乏功能验证，但为后续探索mt-LncRNA调控线粒体能量代谢的具体机制（如氧化磷酸化、活性氧平衡）奠定了基础。未来研究需结合单细胞测序、基因编辑等技术，阐明这些分子是否通过影响电子传递链（ETC）复合体活性或mtDNA稳定性参与病理过程。这项开创性工作将线粒体表观遗传学与精神疾病研究紧密结合，为开发靶向能量代谢的精准诊疗策略提供了理论依据。