METTL3/MALAT1轴通过m6 A修饰调控多发性骨髓瘤进展的机制研究

本研究针对多发性骨髓瘤（MM）进展中METTL3介导的m6 A修饰与lncRNA MALAT1的调控关系展开，通过临床样本与细胞实验证实METTL3通过m6 A依赖性途径上调MALAT1表达，促进MM细胞增殖、迁移并抑制凋亡，为MM靶向治疗提供新策略。

　　

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞肿瘤，占血液系统肿瘤的10%，尽管现有疗法如化疗和干细胞移植取得进展，但几乎所有患者最终会复发。复发后的治疗选择有限，且预后较差，这促使科学家们深入探索MM的分子机制以寻找新的治疗靶点。近年来，RNA表观遗传修饰尤其是N⁶
-甲基腺苷（m⁶
A）甲基化在肿瘤发生发展中的作用备受关注。作为m⁶
A修饰的核心催化酶，甲基转移酶样蛋白3（METTL3）在多种癌症中表现出促癌特性，但其在MM中的具体机制尚未完全阐明。与此同时，长链非编码RNA（lncRNA）MALAT1被证实是METTL3的底物，且与MM患者不良预后相关。这两者之间是否存在协同作用推动MM进展？这一问题成为破解MM治疗困境的关键。

泸州市人民医院的研究团队通过临床样本分析和细胞功能实验，系统研究了METTL3/MALAT1轴在MM中的调控机制。研究收集了56例MM患者和42例健康对照的骨髓样本，采用RT-qPCR和Western blot检测METTL3与MALAT1表达水平；通过siRNA干扰和过表达技术，结合CCK-8、Transwell和流式细胞术分析细胞表型；利用RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）和甲基化RNA免疫共沉淀（MeRIP）揭示两者相互作用及m⁶
A修饰关系。

3.1 高METTL3表达预示MM不良预后
临床样本显示MM患者METTL3 mRNA和蛋白水平显著高于健康对照，且高表达患者总生存期更短，提示METTL3可作为MM预后标志物。

3.2 METTL3缺失抑制MM细胞恶性行为
在RPMI8226和U266细胞中，METTL3敲低显著抑制增殖、迁移和侵袭能力，同时促进凋亡，证实其促癌功能。

3.3 METTL3通过m⁶
A修饰正向调控MALAT1
METTL3与MALAT1表达呈正相关，RIP实验证实两者直接结合，MeRIP-qPCR显示METTL3敲低降低MALAT1的m⁶
A甲基化水平，表明METTL3通过表观遗传机制增强MALAT1稳定性。

3.4 MALAT1沉默抑制MM细胞生长
MALAT1干扰导致MM细胞增殖、迁移能力下降，凋亡增加，验证其作为致癌lncRNA的作用。

3.5 MALAT1过表达逆转METTL3敲低的抑癌效应
恢复MALAT1表达可抵消METTL3缺失对细胞恶性表型的抑制作用，证实MALAT1是METTL3下游的关键效应分子。

这项研究首次阐明METTL3通过m⁶
A依赖性机制上调MALAT1表达，从而驱动MM进展的分子通路。该发现不仅拓展了对MM表观遗传调控网络的认识，还为开发靶向METTL3/MALAT1轴的治疗策略提供了理论依据。例如，设计特异性抑制METTL3甲基转移酶活性或靶向降解MALAT1的小分子药物，可能成为克服MM耐药性的新方向。此外，METTL3和MALAT1的表达水平可作为MM诊断和预后评估的联合标志物。未来研究需在动物模型中验证这一轴的体内功能，并探索其与现有疗法的协同作用，以加速临床转化。论文发表于《Journal of Bone Oncology》，为MM的精准治疗开辟了新的研究路径。