铜催化亚甲基环丙烷不对称氢硼化-氢胺化/氢胺羰基化序列反应构建δ-硼取代手性胺/酰胺

研究人员针对手性胺/酰胺高效构建难题，开发了铜催化亚甲基环丙烷(MCPs)的氢硼化-氢胺化/氢胺羰基化序列反应。采用Cu(OAc)2 /(R )-DTBM-Segphos或CuCl/(S ,S )-Ph-BPE催化体系，以>99% ee选择性合成δ-硼取代手性胺(收率85%)和酰胺，实现了结构多样性和立体专一性转化，为药物分子设计提供了新策略。

　　

在有机合成化学领域，手性胺和酰胺结构单元广泛存在于药物分子和生物活性化合物中。然而，如何高效构建具有远程立体中心的δ-位硼取代手性胺/酰胺仍存在重大挑战。传统方法往往面临步骤冗长、立体控制困难等问题，特别是同时引入硼官能团和手性中心的策略更为稀缺。

为解决这一科学难题，中国科学院的研究团队在《Journal of Catalysis》发表创新性研究，开发了铜催化亚甲基环丙烷(MCPs)的序列反应策略。通过巧妙设计氢硼化-氢胺化/氢胺羰基化串联过程，成功实现了δ-硼取代手性胺和酰胺的高效不对称合成。该工作不仅拓展了MCPs的转化化学，更为复杂手性分子的模块化组装提供了新思路。

研究采用的关键技术包括：1）铜催化不对称氢硼化构建碳硼键；2）羟基胺酯参与的立体选择性氢胺化；3）一氧化碳气氛下的氢胺羰基化反应；4）手性配体调控的立体控制策略。通过核磁共振、质谱和手性色谱等技术对产物结构进行确证。

【研究结果】
Abstract部分揭示：使用Cu(OAc)₂
/(R
)-DTBM-Segphos催化体系，MCPs与HBpin和羟基胺酯发生氢硼化-氢胺化串联反应，以85%收率和>99% ee获得δ-硼手性胺。CuCl/(S
,S
)-Ph-BPE体系在CO气氛下可实现氢硼化-氢胺羰基化，高效构建δ-硼手性酰胺(99% ee)。底物范围研究表明，该方法对多种官能团和结构单元具有良好耐受性。

Declaration of competing interest部分确认研究无利益冲突。Acknowledgements披露研究获得国家自然科学基金(22302198)、国家重点研发计划(2023YFA1507500)和中国科学院国际伙伴计划(028GJHZ2023045FN)支持。

【结论与意义】
该研究建立了首例铜催化MCPs不对称氢硼化-氢胺化/氢胺羰基化序列反应，实现了δ-硼手性胺/酰胺的高效构建。其创新性体现在：1）开发了新型铜/手性配体催化体系；2）通过串联反应实现多步转化一锅完成；3）创纪录地达到>99% ee的对映选择性控制；4）产物可进行多样化立体专一性转化。

这项工作不仅丰富了有机硼化学和不对称催化领域，所发展的方法学更为药物研发提供了重要合成工具。特别是δ-位硼取代结构在硼中子捕获治疗(BNCT)药物设计中具有特殊价值，该成果可能为相关治疗剂的开发开辟新途径。研究展现了中国科学家在有机合成方法学领域的创新能力，为复杂手性分子的精准合成提供了新范式。