基于脂质代谢-细胞焦亡多维组学解析脉络舒通丸治疗血栓闭塞性脉管炎的多靶点机制

本研究针对血栓闭塞性脉管炎(TAO)治疗机制不明的难题，通过UHPLC-Q-Orbitrap-HRMS成分鉴定、脂质组学和生物信息学分析，首次揭示脉络舒通丸(MLSTP)通过调控CerS1介导的鞘脂代谢紊乱，抑制CASP8/CASP3/GSDME细胞焦亡通路，显著改善TAO血管病变。该研究为中药多组分协同作用机制研究提供范式，发表于《Journal of Ethnopharmacology》。

　　

血栓闭塞性脉管炎(Thromboangiitis obliterans, TAO)是一种让医生们头疼的血管炎症性疾病，患者肢体远端会出现缺血、溃疡甚至坏疽，复发率和致残率居高不下。虽然早在187年就被首次报道，但它的发病机制至今仍是未解之谜。当前西医治疗主要依赖抗血小板药、抗凝剂和血管扩张剂，但这些手段只能缓解症状，无法从根本上解决血管壁的炎症反应和代谢紊乱问题。

在这样的背景下，源自中医大师临床经验的脉络舒通丸(MLSTP)展现出独特优势。这个由黄芪、金银花等12味中药组成的复方制剂，临床上对TAO疗效显著，但其多组分、多靶点的作用机制始终蒙着神秘面纱。更关键的是，现代研究已经发现脂质代谢异常与TAO密切相关，而最新证据表明脂质代谢可能通过细胞焦亡(pyroptosis)这种特殊的炎症性细胞死亡方式加剧疾病进展。但脂质如何触发焦亡？中药又如何调控这一过程？这些问题成为破解TAO治疗难题的关键突破口。

为揭开这些谜团，研究人员开展了一项整合多组学技术的创新研究。他们首先采用UHPLC-Q-Orbitrap-HRMS高分辨质谱技术，在血浆和股动脉中分别鉴定出85和14种MLSTP原型成分，其中12种在临床等效剂量下到达靶组织。通过建立月桂酸钠诱导的TAO大鼠模型，结合病理学评分和HE染色，证实MLSTP具有显著的血管保护作用。

脂质组学分析发现了23种差异代谢物，主要涉及鞘脂代谢、甘油酯代谢、亚油酸代谢和α-亚麻酸代谢四条通路。生物信息学预测显示鞘脂代谢与细胞焦亡基因存在关联，这一发现通过免疫组化得到验证：股动脉中CerS1(神经酰胺合成酶1)的异常过表达引发鞘脂代谢紊乱，进而激活CASP8/CASP3/GSDME介导的细胞焦亡通路，驱动IL-1β、IL-18等炎症因子风暴。

关键技术方法包括：UHPLC-Q-Orbitrap-HRMS成分分析、TAO大鼠模型构建、脂质组学检测、生物信息学网络分析及免疫组化验证。

【Prototype substances characterization of MLSTP】
通过高分辨质谱在生物样本中鉴定出99种MLSTP相关成分，其中2-香豆酸等成分同时存在于多个组织，揭示其系统分布特征。

【Results】

1. 药效学证实MLSTP显著改善TAO血管病变
2. 发现23个差异脂质代谢物涉及4条代谢通路
3. 首次揭示CerS1-CASP8/CASP3/GSDME-炎症因子轴是MLSTP作用核心

【Discussion】
相比西药对症治疗，MLSTP展现出独特的"代谢-焦亡-炎症"多维调控优势：
• 纠正鞘脂代谢紊乱，降低神经酰胺毒性
• 抑制焦亡小体形成，阻断CASP8级联反应
• 多组分协同作用于血管微环境

【Conclusion】
该研究不仅阐明MLSTP通过"脂质代谢-细胞焦亡"双途径治疗TAO的机制，更创新性地提出CerS1可作为TAO治疗的潜在靶点。这种整合成分-代谢-通路的系统研究方法，为解析中药复方作用机制提供新范式，对复杂疾病的多靶点药物开发具有重要启示意义。