钴配合物调控β淀粉样蛋白聚集与毒性的分子机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)核心病理因子β淀粉样蛋白(Aβ)的异常聚集问题，设计开发了基于大环配体Cyclam/DMC的钴配合物{Co(Cyclam)(NO3 )、[Co(Cyclam)Cl2 ]Cl等}。通过形成Aβ-金属复合物，成功将Aβ聚集途径从纤维化转向无定形簇形成，显著降低神经毒性且自身细胞毒性极低，为AD治疗提供了新型金属基分子调控策略。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)已成为重大公共卫生挑战，每3.2秒就有一例新确诊患者。这种神经退行性疾病的核心病理特征是β淀粉样蛋白(Aβ)在脑内异常聚集形成毒性斑块。尽管单克隆抗体药物如aducanumab已获批临床应用，但金属离子调控Aβ聚集的分子策略因其独特的可调控性备受关注。然而传统金属配合物存在离子泄漏、细胞毒性等问题，亟需开发新型稳定高效的金属基调控剂。

韩国基础科学研究所等机构的研究团队创新性地选择大环四氮配体Cyclam(1,4,8,11-四氮杂环十四烷)及其甲基化衍生物DMC，构建了四种几何构型可控的钴配合物。通过核磁共振、电子顺磁共振等技术证实，这些配合物能通过配位作用捕获Aβ肽段，将其聚集途径从典型的β-折叠纤维化转向无定形聚集体，显著降低神经毒性。值得注意的是，配合物中钴离子的稳定螯合使其细胞毒性低于游离钴离子两个数量级。该成果发表于《Journal of Inorganic Biochemistry》，为AD治疗提供了金属配位化学干预的新范式。

关键技术包括：1) 钴配合物的合成与表征(核磁共振、单晶衍射)；2) Aβ聚集动力学分析(硫黄素T荧光)；3) 细胞毒性评估(MTT法)；4) 结构互作研究(圆二色谱、电子显微镜)。

【研究结果】

1. 材料与方法：采用商业试剂合成了四种钴配合物，经¹
   H NMR验证纯度，单晶衍射确认Co(DMC)(H₂
   O)_{2
   2}
   为cis-V构型。

2. 钴配合物选择依据：基于Co(II)/Co(III)氧化还原对与Aβ的N端高亲和力，配合物通过氢键网络破坏和空间位阻效应干扰β-折叠形成。

3. 结论：大环配体的"螯合效应"显著提高金属中心稳定性，trans-III构型的[Co(Cyclam)Cl₂
   ]Cl使Aβ纤维长度缩短83%。

4. 作者贡献：Jeasang Yoo负责主要实验，Mi Hee Lim指导课题设计，法国合作者提供配体合成支持。

【结论与意义】
该研究开创性地将配位化学原理应用于神经退行性疾病治疗，证实钴配合物可通过多重分子相互作用(配位键、氢键、疏水作用)精准调控Aβ聚集路径。特别值得注意的是DMC配体引入的N-甲基不仅增强配合物稳定性，其空间位阻效应更诱导产生罕见的cis-V构型，为金属配合物设计提供了新思路。相比抗体疗法，这类小分子金属配合物具有血脑屏障穿透优势，且合成成本显著降低。研究建立的"金属中心-配体骨架"协同设计策略，可扩展至其他神经退行性疾病相关蛋白的调控，为开发金属基神经保护剂奠定了理论基础。