新型4-溴-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺席夫碱的合成、计算机模拟研究与抗肿瘤活性评价

本研究针对癌症治疗中EGFR（表皮生长因子受体）靶向药物的耐药性与毒性问题，设计合成了一系列基于1,2,4-三唑的席夫碱衍生物。通过体外抗肿瘤实验发现，化合物6c对MiaPaca2（胰腺癌）和A549（非小细胞肺癌）的IC50 值分别达6.74±0.21 μM和2.86±0.11 μM，优于对照药阿霉素；分子对接与100 ns分子动力学模拟证实其可稳定结合EGFR活性位点，为开发新型EGFR抑制剂提供了先导化合物。

　　

癌症作为全球第二大死因，其治疗面临靶向药物耐药性、毒副作用等重大挑战。EGFR作为调控细胞增殖的关键受体，其过度激活与肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤密切相关。尽管已有吉非替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)应用于临床，但获得性突变导致的耐药性问题日益突出。与此同时，1,2,4-三唑类化合物因其独特的氮杂环结构，能与生物靶标形成多重相互作用，在抗肿瘤药物研发中展现出巨大潜力；而席夫碱的亚胺基团(-C=N-)则可通过干扰DNA复制或酶活性发挥抗癌作用。

为开发新型EGFR靶向药物，印度科学理工学院的研究团队创新性地将1,2,4-三唑与席夫碱结构耦合，设计合成了10种4-溴-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺衍生物(6a-j)。通过红外光谱(IR)、核磁共振(NMR)和质谱进行结构表征后，采用MTT法评估了其对MiaPaca2（胰腺癌）、A549（非小细胞肺癌）、HeLa（宫颈癌）和HCT116（结肠癌）细胞的抑制活性。进一步通过计算机模拟预测药代动力学性质，并运用分子对接和100 ns分子动力学(MD)模拟研究其与EGFR/HER2的相互作用机制。

结果与讨论

1. 合成与表征
   以溴代邻氨基苯甲酸为起始原料，经酯化、肼解和环化反应构建1,2,4-三唑核心结构，再与不同芳香醛缩合获得目标席夫碱。核磁氢谱显示亚胺质子峰出现在8.3-8.7 ppm区间，证实-C=N-键形成。

2. 体外抗肿瘤活性
   化合物6c表现突出：对MiaPaca2和A549的IC₅₀
   分别为6.74±0.21 μM和2.86±0.11 μM，显著优于阿霉素；对HeLa和HCT116的IC₅₀
   达5.42±0.35 μM和7.37±0.25 μM。研究者认为苯环上的溴原子通过电子效应增强了活性。

3. 计算机模拟研究
   分子对接显示6c与EGFR的Lys745和Met793形成关键氢键，结合能为-9.2 kcal/mol。100 ns MD模拟证实复合物构象稳定，均方根偏差(RMSD)<2 ?。药代动力学预测显示其符合Lipinski五规则，口服生物利用度达76%。

结论与意义
该研究首次将1,2,4-三唑与席夫碱结构整合，开发的化合物6c能同时靶向EGFR和HER2，其抗肿瘤活性源于：（1）三唑环与激酶ATP结合域的氢键网络；（2）溴原子的电子效应对活性的增强；（3）亚胺基团对下游信号通路（如PI3K/AKT/mTOR）的干扰。相比现有EGFR-TKI，6c具有多靶点、低毒性的优势，为克服耐药性提供了新思路。论文发表于《Journal of Molecular Structure》，为后续结构优化和临床前研究奠定了重要基础。