综述：癌症变构抑制剂治疗研究进展(2021-): 基于药物化学视角的综述

本综述系统梳理了变构抑制剂(Allosteric inhibitors)在癌症治疗领域的最新进展，从药物化学角度阐释了其相较于正构药物(Orthosteric drugs)的独特优势：通过靶向蛋白变构位点实现更高选择性、更低脱靶效应及克服耐药性。文章深入探讨了ALK等关键靶点的变构调控机制，并总结了变构抑制剂设计策略与结构-活性关系(SAR)，为开发新型抗癌药物提供了重要参考。

　　

Abstract
蛋白变构失调与多种人类疾病密切相关。变构位点在结构、构象和功能上均不同于正构口袋。相比传统正构药物，变构药物在选择性、脱靶效应控制和耐药性克服方面展现出显著优势。本文从药物化学视角总结了癌症治疗用变构抑制剂的最新进展，并讨论了相关设计与发现策略。

Introduction
变构调节(Allostery)指配体结合至与正构位点拓扑结构不同的变构位点后引发的蛋白功能调控。作为调控蛋白功能最直接的方式之一，变构参与酶催化、信号转导等关键生物学过程。研究表明，多数蛋白受体除正构位点外还可容纳变构位点，这为药物开发提供了新思路：变构调节剂(Allosteric modulators)可与内源性配体协同作用；克服正构位点突变导致的获得性耐药；且因变构位点结构多样性而具有更好的选择性和成药性。自2004年首个变构药物获批以来，该领域发展迅速。

ALK变构抑制剂
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素受体超家族中的跨膜酪氨酸激酶，其异常表达与多种癌症相关。目前已有三代ALK正构抑制剂获批，但耐药突变限制了其疗效。最新发现的变构抑制剂如TPX-0131能结合ALK激酶域后侧口袋，有效抑制包括G1202R在内的常见耐药突变。晶体结构显示，这类化合物通过诱导DFG构象变化实现变构抑制，为克服临床耐药提供了新策略。

结论与展望
当前抗癌靶向药物仍以正构抑制剂为主，但其面临天然配体(如激酶中的ATP)竞争和脱靶效应等挑战。变构抑制剂通过独特作用机制规避了这些限制，尤其在克服耐药性方面潜力显著。未来需结合冷冻电镜、AI辅助设计等技术，加速变构位点发现与药物优化。

作者贡献声明
马芳莉、陈玉梅、倪雨蝶负责初稿撰写；贺欢参与修改；冀藕莲、权喜珍参与初稿写作；齐宝慧负责综述构思、审校及监督。

致谢
本研究获贵州省科技厅项目、国家自然科学基金(81960627)、珠海市科技创新局等资助。