1,25(OH)2 D3 通过SIRT3-SOD2-mtROS通路缓解DSS诱导的肠道铁死亡：溃疡性结肠炎治疗新靶点

本研究针对溃疡性结肠炎（UC）中铁死亡（ferroptosis）的调控机制展开探索，发现1,25(OH)2 D3 通过激活SIRT3-SOD2-mtROS通路抑制肠道铁死亡，缓解DSS诱导的结肠炎。研究揭示了维生素D在UC中的抗氧化保护作用，为临床补充维生素D治疗UC提供了理论依据。

　　

研究背景与意义
溃疡性结肠炎（UC）是一种病因未明的慢性肠道炎症性疾病，其特征性病理改变包括肠上皮屏障破坏和大量肠上皮细胞死亡。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种依赖铁离子和脂质过氧化的新型细胞死亡方式——被证实与UC的发生发展密切相关。然而，铁死亡在UC中的具体调控机制尚不明确，临床上也缺乏针对性干预手段。

维生素D作为一种重要的免疫调节剂，其活性形式1,25-二羟基维生素D₃
（1,25(OH)₂
D₃
）通过结合维生素D受体（VDR）发挥生物学效应。前期研究发现，UC患者血清维生素D水平和肠道VDR表达显著降低，但1,25(OH)₂
D₃
是否通过调控铁死亡缓解UC尚属未知。安徽医科大学第一附属医院的研究团队在《The Journal of Nutritional Biochemistry》发表的研究，首次揭示了1,25(OH)₂
D₃
通过SIRT3-SOD2-mtROS通路抑制铁死亡的关键机制。

关键技术方法
研究采用UC患者肠道组织样本分析VDR与铁死亡标志物的相关性；建立维生素D缺乏（VDD）小鼠和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型，通过组织学、分子生物学技术评估铁死亡；使用人结肠癌细胞系HT-29进行体外机制验证，包括SIRT3基因沉默、线粒体活性氧（mtROS）检测等。

研究结果

VDR在UC组织中下调并与铁死亡相关
临床样本分析显示，UC患者肠道VDR mRNA水平显著降低且与疾病严重程度（Mayo评分）负相关。铁死亡关键标志物GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）表达下调，而ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）表达上调，提示铁死亡参与UC病理过程。

维生素D缺乏加剧DSS诱导的肠道铁死亡
动物实验表明，VDD小鼠在DSS处理后结肠损伤更严重，铁死亡标志物变化更显著，而1,25(OH)₂
D₃
预处理可逆转这一现象。体外实验证实1,25(OH)₂
D₃
抑制DSS处理的HT-29细胞铁死亡。

SIRT3-SOD2-mtROS通路介导保护作用
UC患者肠道SIRT3蛋白减少，乙酰化SOD2（Ac-SOD2）增加。1,25(OH)₂
D₃
通过上调SIRT3促进SOD2去乙酰化，增强其抗氧化活性，从而减少mtROS积累。SIRT3基因沉默可阻断1,25(OH)₂
D₃
对铁死亡的抑制作用。

结论与意义
该研究首次阐明1,25(OH)₂
D₃
-VDR轴通过激活SIRT3-SOD2-mtROS通路抑制肠道铁死亡，为UC治疗提供了新靶点。研究发现不仅拓展了维生素D在肠道疾病中的抗氧化机制认知，也为临床应用维生素D辅助治疗UC提供了实验依据。未来研究可进一步探索SIRT3激动剂与维生素D联合治疗的潜在价值。