基于GC-MS代谢组学解析劳拉替尼毒性机制：多器官代谢紊乱与关键通路调控

本研究针对第三代ALK抑制剂劳拉替尼临床应用中未明确的毒性机制问题，通过非靶向代谢组学技术分析小鼠多器官代谢谱，发现其通过干扰脂代谢、亚油酸代谢及氨基酸合成等通路引发毒性，为优化肺癌治疗策略提供新依据。

　　

劳拉替尼作为第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中展现出卓越疗效，尤其对血脑屏障穿透能力使其成为中枢神经系统转移患者的首选。然而，伴随其临床应用的扩展，高达82.4%的高胆固醇血症和51.2%的外周水肿等不良反应逐渐显现，但毒性机制的系统研究仍属空白。这一矛盾促使济宁市第一人民医院的研究团队通过代谢组学技术揭示其潜在毒性机制，相关成果发表于《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》。

研究采用气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术对劳拉替尼处理组与对照组小鼠的海马体、大脑皮层、肺组织和血清进行非靶向代谢组学分析，结合正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）模型筛选差异代谢物，并通过KEGG通路富集解析关键代谢网络。

在部分，研究团队标准化采购了包括十七烷酸、色谱级甲醇等关键试剂。

显示，质控样本的总离子流图（TIC）呈现组织特异性差异。OPLS-DA模型验证表明，劳拉替尼显著改变海马体中鞘磷脂代谢物水平，皮层中检测到色氨酸代谢异常，而肺组织则表现为亚油酸代谢产物下调。血清分析揭示烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺
）合成通路受阻。

部分指出，劳拉替尼通过三重毒性机制发挥作用：1）扰乱脑组织鞘脂代谢导致神经毒性；2）抑制肺组织亚油酸代谢影响肺泡表面活性物质合成；3）系统性干扰NAD⁺
代谢引发能量稳态失衡。值得注意的是，氨基酸代谢紊乱呈现器官特异性，如皮层中色氨酸-犬尿氨酸通路激活与认知障碍潜在相关。

讨论强调该研究首次绘制了劳拉替尼的多器官代谢图谱，其发现为临床监测标志物选择提供新方向——例如血清中3-羟基丁酸水平可作为早期肝毒性预警指标。团队建议联合使用ω-3脂肪酸补充剂以缓解脂代谢异常，这为制定个体化给药方案提供了理论支撑。研究局限性在于未建立代谢扰动与组织病理学的直接关联，未来需通过时空动态代谢组学进一步验证。

该工作不仅填补了第三代ALK抑制剂毒性机制研究的空白，更建立了从代谢视角评估靶向药物安全性的新范式。基金支持来自济宁市重点研发计划（2023YXNS044）和山东省自然科学基金（ZR2022QH164），作者声明无利益冲突。