血栓性疾病通过多组学调控影响乳腺癌发生发展的机制研究及预后模型构建

本研究针对静脉血栓栓塞症(VTE)与乳腺癌(BC)的潜在遗传关联这一临床难题，通过孟德尔随机化(MR)分析首次证实VTE（尤其是深静脉血栓DVT和肺栓塞PE）是BC发生的风险因素（DVT OR=1.009，PE OR=1.295），并运用SMR、WGCNA和共定位分析鉴定出KCNN4、SLC22A5和ZBTB38三个关键基因。研究发现这些基因通过IL-17信号通路调控免疫微环境，构建的VTE风险评分模型可有效预测BC预后，为肿瘤防治提供新思路。

　　

在当今医学领域，静脉血栓栓塞症(VTE)和乳腺癌(BC)如同两座沉重的大山压在公共卫生体系上。VTE每年影响全球近千万人，而BC更是占据所有癌症病例的11.6%。更令人担忧的是，每12位癌症患者中就有1人会发生VTE，这使得本已艰难的抗癌之路雪上加霜。尽管临床观察早已发现这两种疾病存在"共病"现象，但背后的遗传机制始终笼罩在迷雾中。尤其值得注意的是，VTE不仅是BC患者常见的并发症，还可能是加速肿瘤进展的"隐形推手"——这引发了一个关键科学问题：VTE是否在基因层面直接影响BC的发生发展？

为揭开这一谜团，中国的研究团队开展了一项开创性研究。研究人员首先采用孟德尔随机化(MR)这一"天然临床试验"方法，通过分析欧洲人群的GWAS数据库，发现VTE的两种主要类型——深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)均可显著增加BC风险，其中DVT使风险升高0.9%，PE更使风险激增29.5%。这一发现如同打开了一扇新的大门，提示VTE不仅是BC的后果，更可能是诱因。

研究团队随后运用多组学联合作战策略：通过基于摘要数据的孟德尔随机化(SMR)锁定12个BC相关基因，同时利用加权基因共表达网络分析(WGCNA)从GSE19151和GSE13535数据集中挖掘出与VTE密切相关的基因模块。当这两组基因在"基因地图"上相遇时，三个关键"交通枢纽"浮出水面——KCNN4、SLC22A5和ZBTB38。共定位分析显示，这些基因在VTE和BC中共享相同的遗传变异位点，特别是SLC22A5和ZBTB38的共定位概率分别高达94.6%和94.5%，如同两把钥匙同时打开了两种疾病的大门。

深入机制研究发现，这些基因主要通过调控IL-17等炎症通路影响BC微环境。单样本基因集富集分析(ssGSEA)显示，KCNN4高表达和SLC22A5低表达与IL-17信号通路激活显著相关。免疫浸润分析更揭示出有趣的"阴阳"现象：ZBTB38和KCNN4如同免疫系统的"加速器"，与多种免疫细胞呈正相关；而SLC22A5则扮演"刹车"角色。这种免疫调控特性可能解释为何VTE患者更易发生BC——持续的炎症微环境如同"沃土"，滋养着癌细胞的"种子"。

研究的另一亮点是构建了包含CCL24、PFDN5等5个基因的VTE风险评分模型。该模型在TCGA和METABRIC队列中均显示，高风险组患者生存状况显著差于低风险组。更令人振奋的是，将模型与临床特征结合构建的列线图，为BC预后预测提供了实用工具。

这项发表在《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》的研究，首次在基因层面证实VTE对BC的因果影响，发现KCNN4等三个关键基因通过炎症-免疫轴发挥作用。这不仅为理解两种疾病的共病机制提供新视角，更提示临床医生应重视VTE患者的肿瘤筛查。就像研究者强调的："当发现患者有VTE时，我们的视线应该超越血栓本身，警惕其可能是BC发生的早期信号。"

在方法学上，研究团队主要运用了：基于GWAS数据的双样本孟德尔随机化分析；整合血液eQTL数据的SMR分析；基于GEO数据集(GSE19151和GSE13535)的WGCNA模块分析；贝叶斯共定位算法；TCGA和METABRIC队列的免疫浸润分析与预后模型构建。

研究结果部分：

1. MR分析揭示VTE是BC潜在风险因素：DVT使BC风险增加0.9%，PE使风险增加29.5%，且通过多重敏感性验证。
2. SMR和WGCNA鉴定BC与VTE相关基因：SMR筛选出12个BC相关基因，WGCNA识别出与DVT相关的5个基因模块和与PE相关的4个模块。
3. 共定位确定共享因果变异：KCNN4、SLC22A5和ZBTB38在两种疾病中显示中高强度共定位证据。
4. ssGSEA和免疫浸润揭示潜在机制：关键基因富集于IL-17等炎症通路，并显著影响CD8⁺
   T细胞等免疫细胞浸润。
5. VTE相关预后模型预测BC结局：基于5个基因构建的风险评分模型在训练集和验证集均显示良好预测效能。

在讨论部分，研究者精辟指出：VTE与BC通过"炎症桥梁"相连。一方面，VTE相关炎症因子如IL-6可能促使正常乳腺细胞恶性转化；另一方面，VTE诱导的慢性炎症微环境如同"癌变温床"。这一发现为理解癌症与血栓的"鸡生蛋还是蛋生鸡"难题提供了遗传学答案。

研究的临床意义尤为突出：建议将VTE视为BC的潜在预警信号，强调炎症管理在VTE患者中的重要性。正如研究者所言："我们的发现如同在临床医学地图上标出了一条新航线——通过对VTE患者的基因检测和炎症监控，或许能开辟BC早期防治的新航道。"尽管存在人群局限性和机制探索深度不足等问题，这项研究无疑为两大重大疾病的联防联控奠定了重要理论基础。