卡博替尼(Cabozantinib)在MET基因变异肺癌患者中的II期研究：突破性疗效与耐药逆转潜力

【编辑推荐】针对MET变异非小细胞肺癌(NSCLC)患者对I型MET酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药的治疗困境，研究者开展了一项评估II型TKI卡博替尼疗效的II期临床试验(NCT01639508)。结果显示，在86%经I型TKI预处理的难治性患者中仍达到20%客观缓解率(ORR)，中位无进展生存期(PFS)4.5个月，证实该药可克服耐药，为MET靶向治疗提供新策略。

　　

在精准医疗时代，MET基因变异已成为非小细胞肺癌(NSCLC)的重要治疗靶点。尽管I型MET酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs)如克唑替尼已获批临床应用，但获得性耐药和原发性耐药问题突出。临床前研究表明，II型MET TKIs可能通过独特的结合构象克服耐药机制，这为破解MET靶向治疗困境提供了新思路。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队在《JTO Clinical and Research Reports》发表了题为"A Phase II Study of Cabozantinib in Patients with MET-Altered Lung Cancers"的突破性研究。该团队采用西蒙两阶段最小化设计，入组28例转移性MET变异肺癌患者（包括23例MET外显子14跳跃突变、2例MET扩增和3例复合突变），其中86%曾接受I型MET TKI治疗。患者每日口服60mg卡博替尼直至疾病进展或出现不可耐受毒性，主要终点为客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)。

研究采用的核心技术包括：1）基于Simon两阶段设计的II期临床试验方法；2）MET变异检测技术（涵盖外显子14跳跃突变和基因扩增）；3）RECIST 1.1标准评估肿瘤反应；4）药代动力学监测与剂量调整策略。患者队列来自临床试验NCT01639508的注册病例。

【结果】
Introduction部分揭示：当前临床仅批准I型MET TKIs，而卡博替尼作为II型TKI在临床前模型中显示出克服耐药潜力。

Methods部分显示：研究采用严格的设计标准，要求ORR≥20%才认定药物有效，同时全面评估PFS、OS和安全性指标。

Results部分关键发现：
1）在25例可评估患者中达到预设的20% ORR（5例部分缓解，其中4例为I型TKI经治患者），最长缓解持续39个月；
2）中位PFS为4.5个月（95%CI 3.3-5.7），中位OS为7.2个月（95%CI 2.9-11.5）；
3）安全性方面，64%患者需要剂量调整，但仅7%因毒性停药。

Conclusion部分强调：这是首个证实II型MET TKI在I型TKI耐药患者中仍具临床活性的前瞻性研究，为MET靶向治疗序列选择提供重要依据。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，验证了卡博替尼作为II型MET TKI对经治患者的临床活性，打破"耐药即无药可用"的僵局；其次，证实MET靶向治疗存在"类型转换"策略，即I型耐药后换用II型可能重获疗效；最后，为MET复合变异（如外显子14突变合并扩增）的治疗提供新选择。研究者特别指出，部分患者获得超长缓解（达39个月），提示特定亚群可能获益显著，这为后续生物标志物研究指明方向。该成果不仅改写临床实践，更推动MET靶向治疗进入"精准分型"新时代。