靶向APRIL的单抗Zigakibart在IgA肾病治疗中展现临床安全性与疗效：一项I/II期试验突破性发现

【编辑推荐】针对IgA肾病（IgAN）缺乏靶向治疗的临床需求，研究人员开展了一项评估人源化IgG4单抗Zigakibart的I/II期试验（NCT03945318）。结果显示，该药物通过阻断APRIL（TNFSF13）通路显著降低Gd-IgA1和蛋白尿（60.4%），稳定eGFR达100周，且安全性良好，为IgAN提供了潜在疾病修饰疗法。

　　

IgA肾病（IgAN）是全球原发性肾小球肾炎的首要病因，约40%患者会在确诊后20年内进展至肾衰竭。传统支持性治疗无法有效阻断疾病进程，而致病关键——半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的异常产生与细胞因子APRIL（增殖诱导配体）密切相关。APRIL通过激活B细胞分化和浆细胞存活，促进致病性IgA沉积，引发补体系统和内皮素通路激活，最终导致肾脏炎症与纤维化。这一机制为靶向治疗提供了突破口，但此前尚无临床验证的APRIL抑制剂。

针对这一空白，由跨国团队主导的研究在《Kidney International》发表了Zigakibart的I/II期临床试验成果。该人源化IgG4单抗能特异性阻断APRIL与受体BCMA/TACI的结合。研究采用三阶段设计：健康志愿者单次/多次剂量递增试验（10-1350 mg静脉注射）和IgAN患者100周开放标签试验（600 mg皮下注射），主要评估安全性、药代动力学及对IgA/Gd-IgA1水平的影响。

方法学亮点
研究纳入63名健康志愿者和40例活检确诊的IgAN患者（eGFR≥30 ml/min/1.73 m²
），采用随机双盲（健康组）与开放标签（患者组）设计。通过监测血清游离APRIL（fAPRIL）、免疫球蛋白变化及24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）等指标，结合eGFR年下降率分析疗效。

结果精要

1. 健康志愿者安全性：所有剂量组不良事件发生率与安慰剂相当，无严重感染或IgG<3.0 g/L的临床风险。
2. 靶点验证：450 mg单剂量即可实现>90%的APRIL占有率，伴随剂量依赖性IgA（-54.7%）和IgM（-71.2%）降低，IgG仅适度下降（-23.9%）。
3. 患者疗效：治疗100周时，Gd-IgA1和IgA水平分别降低74%和74.3%，蛋白尿减少60.4%，82.4%患者血尿转阴。eGFR年斜率达+0.48 ml/min/1.73 m²
   ，显著优于自然病程（-1 ml/min/年）。
4. 安全性：85%患者出现治疗相关不良事件（TEAE），但多为轻中度感染（45%为COVID-19），无药物相关停药或死亡。

结论与展望
该研究首次证实靶向APRIL的Zigakibart可通过双重机制——抑制致病性IgA产生和减少免疫复合物沉积——实现IgAN的疾病修饰。其快速持久的蛋白尿缓解和eGFR稳定效果，为当前以对症治疗为主的临床实践提供了变革性选择。正在进行的III期BEYOND研究（NCT05852938）将进一步验证其长期肾脏保护作用。值得注意的是，药物对IgG的温和影响可能降低感染风险，而皮下给药方式提升了治疗便利性。这项研究不仅为IgAN治疗树立了新靶点标杆，也为其他APRIL相关自身免疫疾病（如狼疮性肾炎）的开发提供了范式。