蛋白激酶ROCK1通过激活线粒体分裂导致氧化应激和肌肉萎缩的机制研究

慢性肾脏病(CKD)患者常伴随肌肉萎缩，但线粒体分裂与氧化应激的分子机制尚不明确。本研究通过转录组学、代谢组学及基因操作技术，发现ROCK1通过激活Drp1介导线粒体分裂，导致氧化应激加剧和肌肉萎缩。药理学抑制ROCK1可显著改善上述表型，为CKD相关肌肉萎缩提供了新治疗靶点。

　　

慢性肾脏病(CKD)患者中，超过50%会遭遇严重的肌肉萎缩，这不仅降低生活质量，更与死亡率直接相关。尽管已知线粒体功能障碍和氧化应激参与其中，但具体机制如同"黑箱"，尤其线粒体动态变化如何影响这一过程仍是未解之谜。更棘手的是，现有治疗手段对肌肉萎缩效果有限，迫切需要揭示深层机制。

来自Baylor College of Medicine的研究团队在《Kidney International》发表的研究，如同拨开迷雾的探照灯，首次阐明蛋白激酶ROCK1通过调控线粒体分裂驱动肌肉萎缩的全新机制。他们发现，在CKD小鼠模型中，ROCK1像"分子开关"一样激活线粒体分裂蛋白Drp1，导致线粒体碎片化加剧，伴随氧化磷酸化(OXPHOS)能力下降和活性氧(ROS)爆发。更令人振奋的是，采用特异性抑制剂阻断ROCK1，可显著逆转肌肉萎缩表型，这为临床治疗提供了潜在靶点。

研究采用四大关键技术：1) 通过亚全肾切除建立CKD小鼠模型；2) 肌肉特异性诱导表达持续激活型ROCK1(mROCK1^ca
)的转基因小鼠；3) 整合转录组学和代谢组学分析能量代谢变化；4) 采用Seahorse分析仪检测线粒体氧耗率(OCR)。

【Animal models】
通过亚全肾切除手术成功构建CKD小鼠模型，血清肌酐和尿素氮(BUN)水平显著升高，胫骨前肌(TA)重量/胫骨长度比值下降超20%，肌纤维横截面积左移，符合人类CKD IV期至终末期肾病(ESRD)特征。

【Transcriptomic characterization】
RNA测序显示CKD肌肉中氧化应激反应基因上调，而OXPHOS相关基因下调。代谢组学进一步证实三羧酸循环(TCA)中间体减少，提示线粒体功能受损。

【Results】
关键发现包括：1) CKD肌肉中线粒体分裂蛋白Drp1向线粒体转位增加；2) ROCK1直接磷酸化Drp1-Ser637位点促进其激活；3) 肌肉特异性过表达mROCK1^ca
加剧线粒体碎片化和萎缩，而ROCK1敲除(ROCK1^-/-
)则显著改善；4) ROCK1抑制剂Y-27632可减少Drp1线粒体定位，恢复线粒体网络结构。

【Discussion】
研究揭示ROCK1-Drp1轴是连接线粒体分裂与肌肉萎缩的核心通路。特别值得注意的是，CKD状态下caspase-3切割激活的ROCK1片段，形成正反馈循环，持续加剧线粒体损伤。这解释了为何传统抗氧化治疗效果有限，因为未能阻断这一源头。

这项研究的突破性在于：1) 首次确立ROCK1是CKD肌肉萎缩的上游调控因子；2) 阐明线粒体形态变化与功能紊乱的因果关系；3) 提供药理学干预的临床转化路径。研究者特别指出，针对ROCK1的抑制剂已有部分用于其他疾病临床试验，这大大缩短了潜在治疗方案的开发周期。

局限性在于人类样本验证尚未开展，且长期抑制ROCK1的安全性需进一步评估。但毋庸置疑，该研究为理解器官间对话（肾脏-肌肉轴）提供了新视角，也为其他消耗性疾病（如癌症恶病质）的治疗策略开辟了新思路。