硼替佐米靶向治疗难治性IgA肾病的血浆细胞调控机制及临床疗效前瞻性研究

针对难治性IgA肾病（IgAN）患者蛋白尿控制难题，研究人员开展了一项开放标签前瞻性试验，评估蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）靶向血浆细胞的疗效。结果显示，16例患者经4-8剂量治疗后，12个月时蛋白尿降低44.67%，2年随访持续显效（48.09%），且安全性良好。该研究为免疫调节治疗难治性IgAN提供了新策略。

　　

IgA肾病（IgAN）作为全球最常见的原发性肾小球疾病，是导致终末期肾病（ESKD）的重要病因。其核心病理特征为糖基化缺陷IgA1（Gd-IgA1）在肾小球沉积形成免疫复合物，而异常归巢的黏膜源性浆细胞持续产生致病性抗体是疾病进展的关键。尽管血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）、糖皮质激素等传统治疗可部分缓解症状，但约30%患者仍进展至肾衰竭。更棘手的是，针对B细胞的利妥昔单抗（Rituximab）疗效不佳，而长期免疫抑制治疗伴随感染、代谢紊乱等风险。这一临床困境亟需靶向性更强、疗程更短的新疗法。

在此背景下，中国研究人员设计了一项前瞻性开放标签试验，探索蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）——一种已获批用于多发性骨髓瘤20年的药物——在难治性IgAN中的潜力。该药物通过抑制核因子κB（NF-κB）通路和诱导浆细胞凋亡，理论上可阻断致病抗体产生。研究纳入16例经活检确诊、蛋白尿>1.5 g/24h且eGFR≥30 mL/min/1.73 m²
的难治性患者，给予2个周期（4-8剂）硼替佐米静脉治疗，主要终点为12个月时蛋白尿<300 mg/24h的达标率。

关键技术方法
研究采用单臂设计，通过线性混合效应模型（LMM）分析蛋白尿动态变化和eGFR年下降斜率。所有患者均接受稳定剂量肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，68.75%曾用糖皮质激素，43.75%曾用利妥昔单抗。硼替佐米剂量根据体表面积调整（1.1-1.3 mg/m²
），安全性监测涵盖神经病变、感染等不良事件。

研究结果

疗效数据

• 蛋白尿显著降低：12个月时几何平均蛋白尿从基线2.719 g/24h降至1.504 g/24h（降幅44.67%，p=0.047），2年随访进一步降至1.411 g/24h（降幅48.09%，p=0.024）。
• 肾脏功能稳定：年eGFR下降斜率为-4.275 mL/min/1.73 m²
  ，优于基线预测值，仅1例患者eGFR下降>50%。
• 血尿改善：镜下血尿（<3 RBCs/hpf）缓解率从25%升至75%（p=0.012）。

安全性
88%患者出现治疗相关不良事件（TEAE），但仅2例需住院（胆囊炎、神经痛），无严重感染或死亡。值得注意的是，11例COVID-19感染均为轻症，提示硼替佐米未显著增加感染风险。

讨论与意义
该研究首次证实短期硼替佐米疗程可产生持续蛋白尿缓解，其机制可能涉及：1）清除黏膜异常归巢浆细胞；2）抑制IL-6炎症信号；3）减少IgA免疫复合物沉积；4）直接抗肾纤维化作用。相较于需长期给药的靶向BAFF/APRIL药物（如Telitacicept）或布地奈德肠溶胶囊（Nefecon），硼替佐米2个月疗程的优势显著。

局限性包括样本量小、缺乏对照组，且未检测Gd-IgA1水平变化。但作为难治性IgAN的“老药新用”探索，该研究为免疫调节治疗提供了新思路——靶向浆细胞而非B细胞可能是更有效的策略。未来需在更大规模随机对照试验中验证其延缓肾功能衰退的长期效益。

论文发表于《Kidney International Reports》，为临床治疗选择提供了重要循证依据。尤其对于亚洲人群（本研究100%为亚裔）及高疾病负担患者，硼替佐米可能成为个性化治疗的新选项。