托吡酯使用与终末期肾病风险降低的关联性研究：一项基于大规模偏头痛患者队列的回顾性分析

本研究针对托吡酯(TPM)在偏头痛患者中的潜在肾脏保护作用展开大规模回顾性队列分析。研究人员通过TriNetX医疗网络纳入1,745,580例偏头痛患者，采用倾向评分匹配法比较317,936例TPM使用者与对照组的临床结局。结果显示TPM显著降低终末期肾病(ESKD)风险15%、全因死亡风险17%，但增加缺血性卒中/血栓栓塞风险37%。该研究首次揭示TPM可能具有类似SGLT2i和GLP1-RA的肾脏保护机制，为糖尿病肾病等慢性肾脏病(CKD)的治疗提供了新的药物重定位思路。

　　

慢性肾脏病(CKD)已成为全球公共卫生的重大挑战，终末期肾病(ESKD)患者需要透析或肾移植维持生命，给医疗系统带来沉重负担。尽管钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP1-RA)已被证实具有肾脏保护作用，但探索其他可能具有类似机制的药物仍具有重要意义。托吡酯(TPM)作为一种广泛用于偏头痛预防的抗癫痫药物，其通过抑制碳酸酐酶影响肾小管钠重吸收的特性引起了研究者关注。更值得注意的是，动物实验显示TPM具有抗炎和抗凋亡作用，可能对肾脏缺血再灌注损伤具有保护效果。这些特性使TPM成为潜在的新型肾脏保护药物候选者，但其在人体中的长期肾脏效应尚未明确。

为解答这一问题，来自多个机构的研究团队利用TriNetX全球医疗研究网络，开展了一项大规模回顾性队列研究。研究纳入来自126个医疗机构的1,745,580例偏头痛患者，通过严格的倾向评分匹配(PSM)方法，最终形成317,936对基线特征平衡的TPM使用组和对照组。主要采用电子健康记录(EHR)分析技术，追踪两组患者ESKD（定义为慢性透析或肾移植）、心血管事件和死亡等硬终点事件的发生率，中位随访时间达3.5年。研究同时分析了估算的肾小球滤过率(eGFR)下降速度和白蛋白尿变化等替代指标。

研究结果显示，在匹配后的人群中，TPM使用组表现出显著的肾脏保护效应。具体来看，在主要终点方面，TPM使用者的ESKD年发生率为0.08%，显著低于对照组的0.09%（HR=0.850，95%CI 0.776-0.930）。亚组分析显示这种保护作用在男女患者中均存在，男性HR=0.681，女性HR=0.731。在肾功能指标方面，TPM组患者显示出更缓慢的eGFR下降速度，且白蛋白尿水平保持稳定，而对照组则呈现明显恶化趋势。这些发现支持TPM可能通过调节肾小管功能延缓CKD进展的假说。

除肾脏保护外，研究还发现TPM与全因死亡率降低相关。TPM组的年死亡率为0.57%，显著低于对照组的0.72%（HR=0.827）。这种生存获益在随访早期即开始显现，提示TPM可能具有多器官保护作用。特别值得注意的是，TPM使用与心脏骤停或室性心动过速/心室颤动风险降低相关（HR=0.944），这一发现与TPM对电压门控钠通道的调节作用相吻合。

然而，研究也发现TPM使用存在显著的安全性问题。TPM组患者的缺血性卒中或血栓栓塞年发生率达0.63%，显著高于对照组的0.49%（HR=1.366）。这种风险增加在男女患者中一致存在，且与偏头痛本身可能增加的卒中风险相叠加，提示临床使用TPM时需要谨慎评估血栓风险。

在讨论部分，作者深入分析了TPM可能的作用机制。TPM作为碳酸酐酶抑制剂，可能通过减少近端肾小管钠重吸收，增加致密斑钠负荷，从而激活管球反馈，降低肾小球内压——这与SGLT2i的作用机制相似。此外，TPM的抗炎特性可能通过调节肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)等炎症因子减轻肾脏损伤。这些机制共同作用可能是TPM肾脏保护效应的基础。

该研究的临床意义在于首次在大规模人群中证实TPM可能具有肾脏保护作用，为CKD治疗提供了新的药物选择思路。特别是对于同时患有偏头痛和CKD的患者，TPM可能实现"一箭双雕"的治疗效果。然而，TPM增加卒中风险的问题也不容忽视，未来需要设计专门的随机对照试验(RCT)来验证这些发现，并探索更低剂量TPM是否能在保持肾脏保护作用的同时减少血栓风险。此外，研究结果也提示肾小管钠处理可能是开发新型肾脏保护药物的重要靶点，为未来药物研发提供了新方向。

这项发表在《Kidney International Reports》的研究，通过创新的药物重定位思路和大数据分析方法，为CKD防治带来了重要启示。它不仅拓展了我们对现有药物多重作用的认识，也为理解肾脏保护机制提供了新的视角。未来研究需要进一步阐明TPM肾脏保护的具体分子机制，并探索其在非偏头痛人群中的潜在应用价值。