综述：终末期肾衰竭的未来疗法：基因编辑猪肾异种移植

这篇综述系统探讨了基因编辑猪肾异种移植（xenotransplantation）在终末期肾病（ESRD）治疗中的突破性进展，重点解析了通过CRISPR-Cas9技术敲除猪α-Gal（GTKO）、Neu5Gc（CMAH-KO）和Sda （β4GalNT2-KO）三大异种抗原，结合人源化补体调节蛋白（如CD46/CD55）和抗CD40/CD154共刺激通路阻断的新型免疫抑制方案，使猪肾在非人灵长类（NHP）模型中实现>1年存活，为即将开展的临床试验提供了关键科学依据。

　　

免疫生物学屏障的突破
猪肾异种移植面临的核心挑战是天然抗体介导的超急性排斥反应。人类体内存在的抗α-1,3-半乳糖苷（Gal）抗体会迅速攻击猪血管内皮细胞，这种由α1,3-半乳糖基转移酶（GGTA1）催化产生的糖抗原，通过CRISPR-Cas9技术敲除后形成GTKO猪。进一步研究发现还需同步敲除N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）和Sd^a
抗原，形成三重敲除（TKO）猪，才能有效降低旧大陆灵长类动物的抗体结合。

凝血系统调控创新
早期实验中出现的血栓性微血管病（TMA）揭示了跨物种凝血障碍的复杂性。通过在猪体内转入人血栓调节蛋白（hTM）、内皮蛋白C受体（EPCR）和组织因子途径抑制物（TFPI）等基因，成功将促凝血状态逆转为生理性抗凝状态。值得注意的是，猪血管性血友病因子（vWF）与人类血小板的高亲和力相互作用仍需通过基因编辑优化。

免疫抑制方案革新
传统钙调磷酸酶抑制剂在异种移植中效果有限，而靶向CD40/CD154共刺激通路的单抗（如抗CD154mAb）展现出多重优势：不仅能抑制效应T细胞和滤泡辅助T细胞（T_FH
），还可阻断B细胞成熟和抗体类别转换。典型方案联合使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、利妥昔单抗（抗CD20）和IL-6受体拮抗剂（托珠单抗），使狒狒模型的中位生存期从13天延长至186天。

跨物种生理适配挑战
猪肾在灵长类体内展现出独特的生理特征：肾素-血管紧张素系统（RAAS）功能不全导致多尿现象，但电解质维持能力优异；猪促红细胞生成素（EPO）可交叉激活人类受体；使用生长激素受体敲除（GHR-KO）猪或小型猪品系可解决移植后器官过度生长问题。值得注意的是，猪肾小球滤过率（GFR）与人类相当，但肾小管磷酸盐重吸收存在种属差异。

临床试验设计策略
首批临床试验将聚焦55-65岁O/B血型糖尿病肾病患